【技术实现步骤摘要】
一种特立氟胺的制备方法
本专利技术涉及药物化学
,尤其涉及一种特立氟胺的制备方法。
技术介绍
特立氟胺(Teriflunomide),化学名:(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺,是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂,可以逆转抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)。特立氟胺(Teriflunomide)是赛诺菲-安万特研制成功的一种新的治疗多发性硬化症(multiplesclerosis,MS)药物,2012年9月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,适用于治疗成人复发性多发性硬化症。现今国内也对特立氟胺展开了深入研究,但主要用于治疗皮肤病。特立氟胺分子式为:C12H9F3N2O2,分子量为270.06,结构如式1所示:目前,特立氟胺的制备方法主要归为以下两种:第一种合成方法:以乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯为起始原料,经缩合再与羟胺环合生成5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯,再经水解生成5-甲基异噁唑-4-甲酸,然后与氯化亚砜生成酰氯,再与三氟甲基苯胺缩合制得来氟米特 ...
【技术保护点】
1.一种特立氟胺的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:/n(1)将氰基乙酸、缩合剂、非质子性溶剂和碱性试剂混合,进行缩合反应,得到活性酯体系;/n(2)将所述活性酯体系与4-三氟甲基苯胺混合,进行缩合反应,得到中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺;/n(3)将所述中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺与乙酰氯混合,进行酰化反应,得到特立氟胺。/n
【技术特征摘要】
1.一种特立氟胺的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将氰基乙酸、缩合剂、非质子性溶剂和碱性试剂混合,进行缩合反应,得到活性酯体系;
(2)将所述活性酯体系与4-三氟甲基苯胺混合,进行缩合反应,得到中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺;
(3)将所述中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺与乙酰氯混合,进行酰化反应,得到特立氟胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,
所述缩合剂为CDI、Pybop、HATU、DCC、EDC.HCl、HOAt、HOBt、HCTU、TBTU或氯甲酸异丁酯;
所述非质子性溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃或二氧六环;
所述碱性试剂为有机碱或无机碱,所述有机碱包括N,N-二甲基甲酰胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺和N-甲基吗啉中的一种或多种;所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠和氢化钾中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述氰基乙酸、缩合剂和碱性试剂的摩尔比为1:(1.1~5):(1.5~3);所述氰基乙酸与非质子性溶剂的质量比为1:(10~30)。
4.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员:邱伟,汤有志,陈晨,张光雨,
申请(专利权)人:中山大学附属第三医院,华南农业大学,
类型:发明
国别省市:广东;44
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