本发明专利技术涉及生物医用高分子材料技术领域，尤其涉及一种聚氨基酸、其制备方法及应用。所述聚氨基酸具有式(I)所示结构：其中，5≤n≤50，R具有式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示结构；其中，1≤m≤16。本发明专利技术提供的聚氨基酸在水溶液中表现出明显的α‑螺旋结构，可以通过静电作用结合到负电性的癌细胞膜表面，促使了聚氨基酸的疏水部分和膜磷脂疏水链间发生相互作用，导致细胞膜扰动并最终引起膜裂解使癌细胞坏死，它可以将多种癌细胞存活率抑制到20％以下。修饰后的聚氨基酸衍生物具有式(Ⅷ)所示结构，可在弱酸性微环境下响应性脱去阴离子侧基还原成具有式(I)所示结构的聚氨基酸，从而表现出和上述聚氨基酸相当的抗肿瘤效果。
A polyamino acid, its preparation and Application
【技术实现步骤摘要】
一种聚氨基酸、其制备方法及应用
本专利技术涉及生物医用高分子材料
，尤其涉及一种聚氨基酸、其制备方法及应用。
技术介绍
根据世界卫生组织最新发布的全球癌症报告，2018年全球新增1810万例癌症病例，其中死亡人数达960万(男性540万，女性420万)，癌症依然是威胁人类健康的头号难题。尽管在过去的几十年里，癌症治疗已经发展出了多种技术手段，化疗仍然是最为重要的治疗方法之一，尤其是对于某些化疗敏感的癌症或者已经发生转移的癌症，化疗更是不可替代的有效疗法。然而，传统的化疗药物不具备对癌细胞的选择性，这种对正常组织的无差别作用将会带来很大的毒副作用，同时也降低了药物在体内的利用效率；此外，面对这些小分子化疗药物，癌细胞逐渐产生许多具有耐药性的表型，导致肿瘤治疗不彻底，进而引起复发或者转移；而且一些化疗药物本身就有导致继发性肿瘤的可能，例如烷基化试剂环磷酰胺的使用有引起骨髓性白血病的风险。因此，寻找选择性更高，不易引发耐药性，且安全性更好的广谱性抗癌药物显得尤为重要。宿主防御肽(HDP)是一类由微生物以及动植物机体产生的具有抗菌、抗炎、抗病毒、创伤修复以及免疫调节活性的天然多肽的统称。近些年来，研究人员发现其中许多种类的多肽也表现出良好的抗癌活性。这是因为HDP一般由10-50个氨基酸组成，携带+2～+9个正电荷以及较高比例的疏水组分。其中阳离子的组分赋予了HDP和细胞膜表面负电荷较多的肿瘤细胞静电作用的能力，同时多肽的疏水组分可以吸附/插入到细胞膜的磷脂双分子层中，引起膜结构的扰动进而改变其通透性甚至引发膜裂解，导致癌细胞快速坏死。而对于正常组织的细胞，其细胞膜表面携带的负电荷较少，基本呈现电中性，因此对HDP较不敏感。此外，由于HDP作用靶点主要是细胞膜的脂双层，不依赖于特定的受体或者信号通路，因此对大部分肿瘤细胞包括耐药细胞株都具有很好的抑制效果，且很难引发耐药性的产生。然而，天然的多肽药物的临床应用面临着固有的一些问题，例如合成工艺复杂，成本较高，易吸附血浆蛋白，稳定性差等。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种聚氨基酸、其制备方法及应用，所述氨基酸具有广谱的抗肿瘤作用。本专利技术提供了一种聚氨基酸，具有式(I)所示结构：其中，5≤n≤50，R具有式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示结构：其中，1≤m≤16。优选的，5≤n≤35，1≤m≤16。优选的，n为5、15、25、35或50；m为1、6、10、14或16。本专利技术还提供了一种聚氨基酸的制备方法，包括以下步骤：在第一引发剂的作用下，将具有式(Ⅳ)结构的聚(γ-丙烯酯-谷氨酸酯)和巯基乙胺盐酸盐在第一溶剂中进行反应，得到具有式(I)结构的聚氨基酸；其中，5≤n≤50，R具有式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示结构：其中，1≤m≤16。优选的，所述具有式(Ⅳ)结构的聚(γ-丙烯酯-谷氨酸酯)按照以下步骤制备：在第二引发剂的作用下，具有式(Ⅴ)所示结构的丙烯酯谷氨酸-N-羧基环内酸酐在第二溶剂中开环聚合，得到具有式(IV)结构的聚(γ-丙烯酯-谷氨酸酯)；所述第二引发剂为具有式(Ⅵ)或式(Ⅶ)所示结构的氨基化合物；所述第二溶剂为无水四氢呋喃、无水N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；优选的，所述具有式(Ⅶ)所示结构的氨基化合物按照以下步骤制备：在第一催化剂的作用下，将N-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯和脂肪酸在第三溶剂中反应，得到的产物在三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶液中脱保护，得到具有式(Ⅶ)所示结构的氨基化合物；所述三氟乙酸和二氯甲烷的体积比为1：3～8；所述脂肪酸包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸、十七烷酸和十八烷酸中的一种；所述第三溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述第一催化剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶；所述N-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的质量比为1～1.6：4～10：0.2～0.8；所述N-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯和脂肪酸的摩尔比为1：2～2.5。优选的，具有式(Ⅳ)结构的聚(γ-丙烯酯-谷氨酸酯)和巯基乙胺盐酸盐的摩尔比为1：1～113；所述第一溶剂包括四氢呋喃，二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；所述第一引发剂为IRGACURE2959、TPO-L或光引发剂184。优选的，所述反应的温度为15～60℃；所述反应的时间为12～72h。本专利技术还提供了一种聚氨基酸衍生物，具有式(Ⅷ)所示结构：其中，0≤x≤50，0≤y≤50，x+y＝n，5≤n≤50；R具有式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示结构：其中，1≤m≤16。本专利技术还提供了一种聚氨基酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：在第二催化剂的作用下，将聚氨基酸和2,3-二甲基马来酸酐在第四溶剂中反应，得到具有式(Ⅷ)所示结构的聚氨基酸衍生物；所述聚氨基酸具有式(I)所示结构或为权利要求4～9任意一项所述的制备方法制得的聚氨基酸；其中，5≤n≤50，0≤x≤50，0≤y≤50，x+y＝n；R具有式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示结构：其中，1≤m≤16。优选的，所述第二催化剂为三乙胺、碳酸钾或N,N'-二异丙基乙胺；所述第四溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜。优选的，所述反应的温度为10～40℃；所述反应的时间为4～24h。优选的，所述聚氨基酸和2,3-二甲基马来酸酐的摩尔比为1：0.8～47。本专利技术还提供了一种上文所述的聚氨基酸或上文所述的制备方法制得的聚氨基酸在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术还提供了一种上文所述的聚氨基酸衍生物或上文所述的制备方法制得的聚氨基酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术提供了一种聚氨基酸，具有式(I)所示结构：其中，5≤n≤50，R具有式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示结构；其中，1≤m≤16。本专利技术提供的聚氨基酸在水溶液中表现出明显的α-螺旋结构，可以通过静电作用结合到负电性的癌细胞膜表面，促使了聚氨基酸的疏水部分和膜磷脂疏水链间发生相互作用，导致细胞膜扰动并最终引起膜裂解使癌细胞坏死，它可以将多种癌细胞存活率抑制到20％以下。而修饰后的聚氨基酸衍生物具有式(Ⅷ)所示结构，失去了螺旋结构呈现无规卷曲，但可在弱酸性微环境下响应性脱去阴离子侧基还原成具有式(I)所示结构的聚氨基酸，从而表现出和上述聚氨基酸相当的抗肿瘤效果。而在正常生理条件下(pH值为7.4)，该修饰后的聚氨基酸衍生物不会被激活成阳离子形式，因此对正常的组织细胞表现出良好的生物相容性。附图说明图本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种聚氨基酸，具有式(I)所示结构：/n
【技术特征摘要】
1.一种聚氨基酸，具有式(I)所示结构：
其中，5≤n≤50，R具有式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示结构：
其中，1≤m≤16。
2.根据权利要求1所述的聚氨基酸，其特征在于，5≤n≤35，1≤m≤16。
3.根据权利要求1所述的聚氨基酸，其特征在于，n为5、15、25、35或50；m为1、6、10、14或16。
4.一种聚氨基酸的制备方法，包括以下步骤：
在第一引发剂的作用下，将具有式(Ⅳ)结构的聚(γ-丙烯酯-谷氨酸酯)和巯基乙胺盐酸盐在第一溶剂中进行反应，得到具有式(I)结构的聚氨基酸；
其中，5≤n≤50，R具有式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示结构：
其中，1≤m≤16。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(Ⅳ)结构的聚(γ-丙烯酯-谷氨酸酯)按照以下步骤制备：
在第二引发剂的作用下，具有式(Ⅴ)所示结构的丙烯酯谷氨酸-N-羧基环内酸酐在第二溶剂中开环聚合，得到具有式(IV)结构的聚(γ-丙烯酯-谷氨酸酯)；所述第二引发剂为具有式(Ⅵ)或式(Ⅶ)所示结构的氨基化合物；所述第二溶剂为无水四氢呋喃、无水N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(Ⅶ)所示结构的氨基化合物按照以下步骤制备：
在第一催化剂的作用下，将N-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯和脂肪酸在第三溶剂中反应，得到的产物在三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶液中脱保护，得到具有式(Ⅶ)所示结构的氨基化合物；
所述三氟乙酸和二氯甲烷的体积比为1：3～8；
所述脂肪酸包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸、十七烷酸和十八烷酸中的一种；
所述第三溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；
所述第一催化剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶；
所述N-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的质量...
【专利技术属性】
技术研发人员：肖春生，沈伟，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：吉林;22
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