一种替加氟与丁香酸的共晶及其制备方法技术

一种替加氟与丁香酸的药物共晶及其制备方法，本发明专利技术涉及药物共晶领域。该药物共晶的分子式为[C

A eutectic of tegafur and Syringate and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种替加氟与丁香酸的共晶及其制备方法
本专利技术涉及药物共晶领域，具体涉及一种替加氟与丁香酸的药物共晶及其制备方法。
技术介绍
替加氟作为抗肿瘤化疗药物，临床上主要用于治疗胃癌、直肠癌、结肠癌等消化道癌症，对乳腺癌、肺癌、肝癌等癌症也具有较好的疗效，是一种用途十分广泛的抗肿瘤药物。然而，由于替加氟的渗透性和水溶性较差限制了机体对药物的吸收，在一定程度上影响了其临床疗效的发挥。为克服该问题，国内外科研工作者尝试了高分子材料微球载体、凝胶、栓剂、纳米复合体等多种药剂学方法来改善替加氟的理化性质，提高其生物利用度。然而，由于这些方法的制备工艺复杂、价格昂贵、耗时长等缺陷限制了它们的实际应用。因此，探索工艺简单、生产成本低廉且能改善其理化性质、提高生物利用度及其疗效的方法，具有非常重要的现实意义。药物共晶通过氢键等非共价键作用，将药物活性成分(API)与共晶形成物(CCF)按一定比例结合在同一晶格中，其显著特点是在不改变药物原有分子共价结构和药理行为的前提下，仅仅通过API与CCF之间的非共价相互作用，达到改善药物的溶解性、渗透性、稳定性和机械性能等理化性质的目的。凭借药物共结晶技术独特的优势，药物共晶得到了学术界、产业界及药物管理部门的广泛关注，目前已有多个共晶药物获批上市或处入临床试验的不同阶段。共结晶技术在药学领域的成功应用，启迪了我们利用该技术来改善替加氟的理化性质，提高其生物利用度的思路。为了得到理想药物共晶，CCF的选择是至关重要的。丁香酸来源于菊科植物马兰，作为一种中药活性成分，具有毒性低、理化性质好的优点。从结构上看，丁香酸具有可形成氢键的羧基基团和酚羟基基团，既可作为氢键给体，又可作为氢键受体，具有与替加氟的酰胺基团形成氢键的可能性。更值得一提的是，大量研究发现丁香酸在各种动物模型中具有潜在的抗肿瘤（例如肺癌、乳腺癌等）、抗血管生成、降血糖、神经保护和增强记忆等活性。综合丁香酸的结构特征和生物活性可见，丁香酸是一种药学上可接受的理想CCF。有鉴于此，本专利技术将超分子化学原理与晶体工程技术相结合，成功地实现了替加氟与丁香酸的共结晶，利用丁香酸优良的理化性质，在不改变替加氟本身的共价结构和药理作用的前提下，既改善了替加氟的理化性质，又有望发挥丁香酸与替加氟在抗肿瘤方面的药效协同作用，为提高替加氟生物利用度，增强抗肿瘤活性奠定基础。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种替加氟-丁香酸共晶及其制备方法，并对其结构进行表征，对其溶解性进行测试。本专利技术替加氟-丁香酸共晶的分子式为[C8H9FN2O3·C9H10O5]。由一个替加氟分子(C8H9FN2O3)和一个丁香酸分子(C9H10O5)通过氢键等非共价键相互作用结合在一起形成基本结构单元。该替加氟-丁香酸共晶属于单斜晶系，空间群为P21/m，晶胞参数为：a=9.08~9.48Å、b=6.50~6.90Å、c=13.95~14.35Å，α=γ=90°，β=95.26°；其PXRD特征衍射峰出现在10.764°±0.2°、12.493°±0.2°、15.022°±0.2°、18.720°±0.2°、19.543°±0.2°、21.738°±0.2°、24.452°±0.2°、26.310°±0.2°处；或者其PXRD特征衍射峰出现在10.764°±0.1°、12.493°±0.1°、15.022°±0.1°、18.720°±0.1°、19.543°±0.1°、21.738°±0.1°、24.452°±0.1°、26.310°±0.1°处；或者其PXRD特征衍射峰出现在10.764°、12.493°、15.022°、18.720°、19.543°、21.738°、24.452°、26.310°处。本专利技术替加氟-丁香酸共晶的制备方法按以下步骤实现：将替加氟原料药与丁香酸混合，加入甲醇，搅拌后过滤，滤液静置有固相物析出，收集固相物得到替加氟-丁香酸共晶。进一步地，本专利技术替加氟-丁香酸共晶的制备方法按以下步骤实现：按摩尔比为1:1将替加氟原料药与丁香酸混合置于烧瓶中，加入甲醇使混合物粉末完全溶解，室温下搅拌4~6h后过滤，将滤液放置5~7天后收集固相物，得到替加氟-丁香酸共晶。本专利技术替加氟-丁香酸共晶的制备方法按以下步骤实现：按摩尔比为1:1将替加氟原料药与丁香酸混合置于烧瓶中，加入甲醇使混合物粉末完全溶解，加热搅拌3~5h后趁热过滤，滤液静置冷却到室温后有固相物析出，得到替加氟-丁香酸共晶。本专利技术涉及替加氟-丁香酸共晶的制备方法，以替加氟和丁香酸作为原料，采用溶剂挥发法和降温法制备高纯度的共晶，并对共晶样品进行了X-射线单晶衍射、DSC-TG、PXRD等相关表征及溶解性测定。结果表明，该替加氟-丁香酸共晶的分子式为[C8H9FN2O3·C9H10O5]，共晶拥有很高的纯度及结晶度，并且具有较好的溶解性。本专利技术采用溶剂挥发法和降温法制备了替加氟-丁香酸共晶。所用制备方法工艺简单，产量及纯度高，成本低,适用于大规模生产。附图说明图1为本专利技术替加氟-丁香酸共晶的分子结构图。图2为本专利技术替加氟-丁香酸共晶二维氢键连接方式图。图3为本专利技术替加氟-丁香酸共晶三维氢键超分子结构图。图4为替加氟和丁香酸原料与实施例二得到的替加氟-丁香酸共晶的PXRD谱图对比图。图5为软件模拟PXRD谱图与实施例二得到的替加氟-丁香酸共晶的PXRD谱图对比图。图6为实施例二得到的替加氟-丁香酸共晶的TG-DSC曲线。图7为替加氟-丁香酸共晶与替加氟原料药在缓冲溶液中的溶出速率的比较。具体实施方式具体实施方式一：本实施方式替加氟-丁香酸共晶的分子式为[C8H9FN2O3·C9H10O5]，由一个替加氟分子和一个丁香酸分子构成基本结构单元，该替加氟-丁香酸共晶属于单斜晶系，空间群为P21/m，晶胞参数为：a=9.2818Å、b=6.7034Å、c=14.1540Å，α=γ=90°，β=95.26°。其PXRD特征衍射峰出现在10.764°、12.493°、15.022°、18.720°、19.543°、21.738°、24.452°、26.310°处。本实施方式所述的替加氟-丁香酸共晶由一个替加氟分子和一个丁香酸分子通过氢键等超分子作用结合在一起。如图1所示，丁香酸的羧基和替加氟的酰胺基之间形成一个牢固的R22(8)环状氢键。替加氟的呋喃环采用信封式构象(C7)，褶皱参数Q=0.424(14)Å,φ=108.0(17)°。通过氢键结合的替加氟-丁香酸在晶体中进一步组成平行于aOb平面的二维氢键网络（图2），该网络具有双层结构，两层之间由环状氢键连接。每个单层由替加氟通过呋喃环参与的氢键和另两个替加氟分子与两个丁香酸分子相连接而成（图3）。其中，在b轴方向，替加氟和丁香酸分子交替排列，替加氟的嘧啶环和相邻丁香酸的苯环之间存在部分重叠的平行芳环堆积作用。由于位于同一组镜面上，两个芳香环平面完全平行，重叠的原子为C1,C2,N2,C12,C13和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替加氟与丁香酸的药物共晶(以下简称替加氟-丁香酸共晶)，其特征在于该药物共晶的分子式为[C

【技术特征摘要】
1.一种替加氟与丁香酸的药物共晶(以下简称替加氟-丁香酸共晶)，其特征在于该药物共晶的分子式为[C8H9FN2O3·C9H10O5]，由一个替加氟分子和一个丁香酸分子构成共晶的基本结构单元；该共晶属于单斜晶系，空间群为P21/m，晶胞参数为：a=9.08~9.48Å、b=6.50~6.90Å、c=13.95~14.35Å，α=γ=90°，β=95.26°；其PXRD特征衍射峰出现在10.764°±0.2°、12.493°±0.2°、15.022°±0.2°、18.720°±0.2°、19.543°±0.2°、21.738°±0.2°、24.452°±0.2°、26.310°±0.2°处。


2.如权利要求1所述的替加氟-丁香酸共晶的制备方法,其特征在于该共晶的制备方法按以下步骤实现：
将替加氟原料药与丁香酸混合,加入甲醇溶剂，搅拌后过滤，滤液静置有固相物析出，收集固相物，得到替加氟-丁香酸共晶。


3.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：李延团，于铭超，王凌阳，焉翠蔚，吴智勇，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：山东;37