制备取代的4-氨基茚满衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及制备通式(I)的取代的4‑氨基茚满衍生物的方法，其通过使式(II)的化合物在HF中重排来进行，其中R

Methods of preparing substituted 4-aminoindene derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备取代的4-氨基茚满衍生物的方法本专利技术涉及通过使式(II)的化合物在无水HF中重排来制备取代的氨基茚满衍生物的方法。4-氨基茚满及其衍生物是制备生物活性化合物的重要中间体，所述生物活性化合物可专门用于防治作物保护中的有害微生物。例如，已知各种吡唑茚满基羧酰胺具有杀真菌活性(例如WO1992/12970、WO2012/065947、J.Org.Chem.1995，60，1626和WO2012/084812)。还已知各种吡啶茚满基羧酰胺具有杀真菌活性(例如EP-A0256503、JP-A1117864、J.PesticideSci.1993，18，245)。另外，已知某些苯甲酰基茚满基酰胺具有杀真菌活性(WO2010/109301)。在文献中已经记载了4-氨基茚满衍生物的化学合成，但是仅允许制备具有非常有限的取代方式的4-氨基茚满(WO2010/109301、WO2014/103811、EP0654464、US5521317)。例如，WO2010/109301和WO2014/103811中记载的方法仅允许通过与丙酮缩合并利用EP0654464和US5521317中记载的重排反应由苯胺合成1，1，3-三甲基-4-氨基茚满衍生物。制备4-氨基茚满衍生物的另一可能的方法记载在WO2013/167545和WO2013/167549中。该合成基于Buchwald-Hartwig胺化反应，从而可以得到取代的4-氨基茚满的一般合成路线。该方法的缺点在于，首先是使用过渡金属催化剂，成本高；其次是对应的卤素取代的茚满前体的合成是有问题的。此外，氨基官能团不能直接由游离NH3引入，而是需要使用成本高的受保护的氨衍生物。EP0654464公开了一种制备4-氨基-1，1，3-三甲基茚满的方法，其中将1-(2-乙酰氧基丙酰基)-1，1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(即1-氧代-1-(2，2，4-三甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-2-基乙酸酯)在45分钟内于25-60℃下添加至98％H2SO4中(放热)。在60℃下再搅拌30分钟后，小心地逐滴加入含乙酸的水，并将混合物在100℃下加热3小时。加入汽油(60/80b.p.)，并用35％氨水将混合物碱化至pH9。分离有机层，干燥(MgSO4)和溶剂闪蒸，得到所需产物4-氨基-1，1，3-三甲基茚满，产率为69％(EP0654464，实施例1.B(iii))。鉴于得到的产率，需要对该现有技术中4-氨基-1，1，3-三甲基茚满的制备方法进行改进。此外，EP0654464的方法产生大量的液体废料，即硫酸铵水溶液：在该方法中使用的H2SO4需要用氨中和(如上所述：35％的氨水)以分离出所需的氨基茚满衍生物，因为氨基茚满衍生物很容易与H2SO4形成水溶性盐。这种废料的产生是不利的，因为它不环保。Cliffe等人(J.Chem.Soc.(C)，1966，514-517：“TheAcid-catalyzedRearrangementofTetrahydroquinolineDerivatives”)公开了一种通过在H2SO4或HNO3-H2SO4或多磷酸中使喹啉化合物或相关化合物重排来制备取代的氨基茚满衍生物的方法，其中反应在100℃下进行1小时。该方法对环境不友好，因为为了从H2SO4中分离出产物，H2SO4应当大概被完全中和，从而产生大量的如上所述的液体废料。WO2014/103811记载了通过N-乙酰基-2，2，4-三甲基四氢喹啉的异构化制备4-氨基-1，1，3-三甲基茚满，“将所述N-乙酰基-2，2，4-三甲基四氢喹啉加热至90℃，逐滴添加至98重量％的硫酸(H2SO4)并保持在60℃下，然后将反应混合物加入至热水(98℃)中，将所得混合物在105℃下加热4小时，用27重量％的氢氧化钠水溶液(NaOH溶液)中和，并用甲苯萃取，得到4-氨基-1，1，3-三甲基茚满的甲苯溶液(190.4g甲苯溶液，其包含39.1重量％4-氨基-1，1，3-三甲基茚满，纯度为92.6％，产率为76.4％”(WO2014/103811，参照实施例1-3)。该方法对环境不友好，因为为了从H2SO4中分离出产物，应通过添加NaOH将H2SO4完全中和，从而产生大量的废料。考虑到上述缺点，需要一种简化的方法，该方法可以在工业上且经济地实施，由可用的式(II)化合物一般性地制备取代的4-氨基茚满衍生物。在这种情况下，通过这种所期望的方法可获得的取代的4-氨基茚满衍生物应当优选以高产率和高纯度获得。特别地，所期望的方法应能够获得所需的目标化合物，而无需复杂的纯化方法，例如柱色谱法。特别地，所期望的方法应该使得能够获得所需目标化合物而在分离目标化合物的过程中不会产生大量的废料，特别是不用通过添加NaOH来中和H2SO4。现已发现，通过将式(II)的化合物在无水氟化氢(HF；CAS注册号：7664-39-3)中重排，可以高选择性并在非常温和的条件下制备4-氨基茚满衍生物。这是非常令人惊讶的，因为迄今尚未记载这种反应，并且本领域技术人员预期的是暴露于无水HF中将不会产生所需的4-氨基茚满，因为无水HF与例如硫酸相比是一种弱酸。另一个优点是，在该方法完成后，过量的HF只需在常压下简单蒸馏即可轻松地从产品中去除，最终甚至可将其回收和再循环。因此，本专利技术的新的制备方法防止了大量废料的产生。因此，本专利技术涉及新的制备通式(I)的取代的4-氨基茚满衍生物的方法其中R1为氢、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基，R2、R3各自相互独立地为氢、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基，R4为CO-(C1-C4)-烷基，R5为氢、卤素或(C1-C4)-烷基，其特征在于使式(II)的化合物与无水HF反应，其中式(II)中所列的残基R1、R2、R3、R4和R5的定义与式(I)中相同。本专利技术还涉及新的制备如上述定义的通式(I)的取代的4-氨基茚满衍生物的方法，其中R1为甲基，R2、R3各自相互独立地为氢、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基，R4为CO-(C1-C4)-烷基，R5为氢、卤素或(C1-C4)-烷基。其特征在于使如上述定义的式(II)的化合物与无水HF反应，其中式(II)中所列的残基R1、R2、R3、R4和R5的定义与式(I)中相同。另外，本专利技术还涉及新的制备如上述定义的通式(I)的取代的4-氨基茚满衍生物的方法，其中R1为(C2-C8)-烷基，R2、R3各自相互独立地为氢、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基，R4为CO-(C1-C4)-烷基，R5为氢、卤素或(C1-C4)-烷基，其特征在于使如上述定义的式(II)的化合物与无水HF反应，其中式(II)中所列的残基R1、R2、R3、R4和R5的定义与式(I)中相同。在上述提及的式(I)和(II)中所列的残基R1、R2、R3、R4和R5的优选的、特别优本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备通式(I)的取代的4-氨基茚满衍生物的方法/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170627 EP 17178090.11.制备通式(I)的取代的4-氨基茚满衍生物的方法



其中
R1为氢、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基，
R2、R3各自相互独立地为氢、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基，
R4为CO-(C1-C4)-烷基，
R5为氢、卤素或(C1-C4)-烷基，
其特征在于，使式(II)的化合物



与无水氟化氢反应，其中式(II)中所列的残基R1、R2、R3、R4和R5的定义与式(I)中相同。


2.根据权利要求1的方法，其特征在于
R1为氢或(C1-C4)-烷基
R2和R3各自相互独立地为氢或(C1-C4)-烷基，
R4为CO-(C1-C4-烷基)，
R5为氢或(C1-C4)-烷基。


3.根据权利要求1或2中任一项的方法，其特征在于
R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，
R2和R3各自相互独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，
R4为CO-CH3，
R5为氢或甲基。


4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于
R1、R2和R3各自为甲基，

【专利技术属性】
技术研发人员：S·帕斯诺克，C·萨曼，Y·舍尔莫洛维奇，
申请(专利权)人：拜耳公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE