一种5-氟尿嘧啶与L-苯丙氨酸的共晶及其制备方法技术

一种5‑氟尿嘧啶与L‑苯丙氨酸的药物共晶及其制备方法，本发明专利技术涉及药物共晶领域。该5‑氟尿嘧啶‑苯丙氨酸共晶的组成为[C

A eutectic of 5-fluorouracil and L-phenylalanine and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种5-氟尿嘧啶与L-苯丙氨酸的共晶及其制备方法
本专利技术涉及药物共晶领域，具体涉及一种5-氟尿嘧啶与L-苯丙氨酸的药物共晶及其制备方法。
技术介绍
5-氟尿嘧啶是临床常用抗肿瘤药物，主要用于皮肤癌、胃肠道肿瘤、肝癌、乳腺癌等癌症的治疗，是结肠癌的首选化疗药物。然而，5-氟尿嘧啶的渗透性和水溶性较差，导致其生物利用度较低，使得5-氟尿嘧啶在医药领域的应用受到一定限制。因此，改善5-氟尿嘧啶理化性质成为一个重要的课题。目前，国内外研究人员尝试了很多方法，包括药剂学方法、化学结构修饰等。尽管这些方法在改善5-氟尿嘧啶理化性质方面取得了某些进展，但由于工艺过程复杂、高成本等问题限制了其实际应用。因此，寻找一种简单的方法来改善其理化性质，提高生物利用度具有重要的现实意义。药物共晶是由药物活性成分(API)与共晶形成物(CCF)按一定的化学计量比，通过氢键等非共价相互作用结合在一起的固体药物形式。目前，药物共晶的研究已成为一种在不改变药物分子共价结构和药理行为，而实现API理化性质改善的有效方法。药物共晶通过引入CCF调控药物的晶体结构，不仅扩大了药物晶型的种类和数量，而且通过选择生理上可接受的CCF使其与药物形成新的固体形式，有利于增强药物的药效、降低毒副作用、改善药物理化性质。在CCF的选择方面，两性离子氨基酸作为药理可接受的GRAS(GenerallyRecognizedAsSafe)物质，具有安全无毒及良好的水溶性和生物相容性等优点。因此，某些氨基酸作为CCF已被成功应地用于共晶药物研发，开辟了氨基酸在药学领域应用新途径。基于上述背景，本专利技术拟以人体所必需的L-苯丙氨酸作为CCF，通过共结晶技术实现L-苯丙氨酸与5-氟尿嘧啶共结晶。从结构上来看，L-苯丙氨酸分子中的氨基和羧基，既可作为氢键供体又可作为受体，可与5-氟尿嘧啶的酰胺基团等潜在的氢键位点，通过分子识别和超分子自组装形成新的药物共晶体，且L-苯丙氨酸具有两性离子特征，能通过电荷辅助氢键与5-氟尿嘧啶形成更加稳定的两性离子共晶；另外，L-苯丙氨酸是一种水溶性好的疏水性氨基酸，它与5-氟尿嘧啶形成共晶后有利于同时提高5-氟尿嘧啶的水溶性和渗透性；更值得一提的是，大量的研究发现，L-苯丙氨酸在肿瘤细胞的生长过程中起着非常重要的作用，可作为抗肿瘤药物的载体，将药物分子导入肿瘤区域，增强药物的靶向性。基于上述原因，本专利技术采用共结晶技术将5-氟尿嘧啶与L-苯丙氨酸共结晶，成功地制备了5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶；发挥L-苯丙氨酸良好的生物相容性、水溶性和渗透性的优势，在不改变5-氟尿嘧啶药物本身共价结构的前提下，有望通过改善5-氟尿嘧啶的理化性质，从而为提高其生物利用度奠定基础。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶及其制备方法，并对其结构进行表征，对其溶解性进行测试。本专利技术5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶的分子式为[C4H3N2O2F·C9H11NO2]，通过一个5-氟尿嘧啶分子和一个L-苯丙氨酸分子构成基本结构单元，该5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：a=6.80~7.20Å、b=12.19~12.59Å、c=14.93~15.33Å，α=90.00°、β=91.323°、γ=90.00°。其PXRD特征衍射峰出现在13.918°±0.2°、15.438°±0.2°、18.663°±0.2°、19.098°±0.2°、19.982°±0.2°、25.398°±0.2°、27.063°±0.2°处。或者其PXRD特征衍射峰出现在13.918°±0.1°、15.438°±0.1°、18.663°±0.1°、19.098°±0.1°、19.982°±0.1°、25.398°±0.1°、27.063°±0.1°处。或者其PXRD特征衍射峰出现在13.918°、15.438°、18.663°、19.098°、19.982°、25.398°、27.063°处。本专利技术5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶的制备方法按下述步骤实现：将5-氟尿嘧啶原料药与L-苯丙氨酸混合，加入95%乙醇，搅拌后过滤，滤液静置有固相物析出，收集固相物，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸药物共晶。进一步地，本专利技术5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶的制备方法按下述步骤实现：按摩尔比为1:1将5-氟尿嘧啶原料药与L-苯丙氨酸置于圆底烧瓶中，加入95%乙醇使混合物粉末完全溶解，搅拌4~6h后过滤，将滤液放置2~5天后收集固相物，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶。本专利技术5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶的制备方法按下述步骤实现：按摩尔比为1:1将5-氟尿嘧啶原料药与L-苯丙氨酸混合，加入95%乙醇，水浴加热到70°C，搅拌2~3h后趁热过滤，滤液静置冷却到室温后有固相物析出，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶。本专利技术涉及5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶的制备方法，选用5-氟尿嘧啶原料药、L-苯丙氨酸作为起始组分，采用溶剂挥发法和降温法两种方法制备高纯度的共晶，并对共晶样品进行了X-射线单晶衍射，TG-DSC、PXRD等相关表征及溶出速率测定。结果表明，该5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶的分子式为[C4H3N2O2F·C9H11NO2]，所制备的药物共晶拥有很高的纯度及结晶度，可保持长期稳定不变质，并且该5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶具有较大的溶出速率。本专利技术采用降温法和溶剂挥发法制备了5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶。该共晶所用制备方法工艺简单，反应条件温和，收率及纯度较高，成本低廉，适用于规模生产。附图说明图1为本专利技术5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶的分子结构图。图2为本专利技术5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶的二维氢键连接方式图。图3为本专利技术5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶的三维超分子堆积图。图4为5-氟尿嘧啶和L-苯丙氨酸原料与实施例二得到的5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶的PXRD谱图对比图。图5为软件模拟PXRD谱图与实施例二得到的5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶的PXRD谱图对比。图6为实施例二得到的5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶的TG-DSC曲线。图7为5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶与5-氟尿嘧啶原料药在缓冲溶液中的溶出速率的比较。具体实施方式具体实施方式一：本实施方式5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶的分子式为[C4H3N2O2F·C9H11NO2]，通过一个5-氟尿嘧啶分子和一个L-苯丙氨酸分子构成基本结构单元，该5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：a=7.0087Å、b=12.3981Å、c=15.1304Å，α=90.00°、β=90.00°、γ=90.00°。其PXRD特征衍射峰出现在13.918°、15.438°、18.663°、19.098°、19.982°、25.398°、27.063°处。本实施方式所述的5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶由一个5-氟尿嘧啶分子和一个L-苯丙氨酸分子通过氢键等超分子作本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5-氟尿嘧啶与L-苯丙氨酸的药物共晶（以下简称为5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶），其特征在于该药物共晶的分子式为[C

【技术特征摘要】
1.一种5-氟尿嘧啶与L-苯丙氨酸的药物共晶（以下简称为5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶），其特征在于该药物共晶的分子式为[C4H3N2O2F·C9H11NO2]，由一个5-氟尿嘧啶分子与一个L-苯丙氨酸分子构成基本结构单元；该药物共晶属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：a=6.80~7.20Å，b=12.19~12.59Å，c=14.93~15.33Å，α=β=γ=90.00°；其PXRD特征衍射峰出现在13.918°±0.2°、15.438°±0.2°、18.663°±0.2°、19.098°±0.2°、19.982°±0.2°、25.398°±0.2°、27.063°±0.2°处。


2.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶的制备方法，其特征在于这种共晶的制备方法按以下步骤实现：
将5-氟尿嘧啶原料药与L-苯丙氨酸混合，加入95%乙醇，搅拌后过滤，滤液静置有固相物析出，收集固相物，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶-苯丙氨酸共晶。


3.如权利要求1所述的5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李延团，王琳琳，王凌阳，焉翠蔚，吴智勇，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：山东;37