一种5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法及晶体结构技术

一种5‑氟尿嘧啶与苯乙双胍的盐、其制备方法及晶体结构，本发明专利技术涉及药物化学领域。该5‑氟尿嘧啶苯乙双胍盐的分子式为C

【技术实现步骤摘要】
一种5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法及晶体结构
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法及晶体结构。
技术介绍
癌症一直是严重危害人类健康的重大疾病之一。据世界卫生组织统计，2018年全球有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。在我国，每年有超过400万人被确诊癌症，每分钟有超过5人死于癌症。目前，药物化疗仍是癌症治疗主要的方案之一。5-氟尿嘧啶是临床上用于治疗食道癌、胃癌、结肠癌等多种癌症的一线药物。但在临床使用中发现，5-氟尿嘧啶主要存在两方面问题：其一是由于5-氟尿嘧啶的水溶性和脂溶性均很差，导致其生物利用度低；其二是5-氟尿嘧啶治疗靶点单一、选择性差，导致肿瘤耐药性和毒副作用。由于癌症的发生大多数情况下是通过多条信号通路转导、多个靶点调节引起的，因此，多靶点协同的抗肿瘤药物已成为抗肿瘤制剂研发的新方向。虽然针对5-氟尿嘧啶分子结构修饰研究取得了一些进展，但由于现有技术所限，基于5-氟尿嘧啶分子共价结构改造的相关研究仍然属于极具挑战性的课题。药物成盐作为药物研发中改善药物性质最常用的策略之一，是指在溶液中电离的药物与带有相反电荷的离子以离子键结合，在适宜的溶剂中以盐的形式结晶析出的过程。该策略能够简便有效地提高药物的溶解度等理化性质，从而有利于药物的研发。然而，目前用于药物成盐的反离子在大多数情况下仅能够实现药物理化性质的改善，其自身的药效作用甚微。因此，选择具有药效协同作用的药物反离子作为成盐剂，在改善药物理化性质的同时，有望实现药效的协同提升，对于药物研发具有重要意义。有鉴于此，本专利技术采用双药物成盐的方法，不仅改善5-氟尿嘧啶理化性质，而且发挥成盐剂与5-氟尿嘧啶的协同抗肿瘤作用，为提升5-氟尿嘧啶药效提供新思路。在药物反离子成盐剂的选择方面，近年来研究发现，双胍类药物不仅理化性质优良，而且具有延长某些类型癌症病人生存期的作用，有望成为肿瘤治疗的辅助药物。其中，苯乙双胍可通过多种机制抑制肿瘤细胞的合成代谢，促进分解代谢，抑制肿瘤的生长。在理化性质方面，苯乙双胍溶解度高，其游离碱呈强碱性能与5-氟尿嘧啶反应成盐。因此，本专利技术以苯乙双胍为成盐剂，使其与5-氟尿嘧啶反应实现双药物成盐，改善5-氟尿嘧啶的理化性质特别是溶解性，为提高5-氟尿嘧啶的生物利用度、在分子水平上实现苯乙双胍与5-氟尿嘧啶两种药物的协同抗肿瘤效果奠定基础。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法及晶体结构，并对其溶解性进行测试。本专利技术5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐具有下式(I)所示的化学结构，其分子式为C14H18FN7O2，由一个苯乙双胍阳离子和一个5-氟尿嘧啶阴离子组成：5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的结构式(I)。本专利技术5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐属于单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为：a=12.66~13.06Å、b=5.19~5.59Å、c=23.43~23.83Å，α=γ=90°、β=98.65~99.05°。其PXRD特征衍射峰出现在7.832°±0.2°、15.163°±0.2°、16.863°±0.2°、17.863°±0.2°、20.643°±0.2°、21.564°±0.2°、22.200°±0.2°、26.743°±0.2°处。或者其PXRD特征衍射峰出现在7.832°±0.1°、15.163°±0.1°、16.863°±0.1°、17.863°±0.1°、20.643°±0.1°、21.564°±0.1°、22.200°±0.1°、26.743°±0.1°处。或者其PXRD特征衍射峰出现在7.832°、15.163°、16.863°、17.863°、20.643°、21.564°、22.200°、26.743°处。本专利技术5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法按以下步骤实现：在氮气保护下，将5-氟尿嘧啶原料药与苯乙双胍游离碱混合，加入甲醇与乙腈的混合溶剂，搅拌有沉淀析出，过滤，沉淀用醇类溶剂重结晶，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐。进一步地，本专利技术5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法按以下步骤实现：在氮气保护下，按摩尔比为1:1将5-氟尿嘧啶原料药与苯乙双胍游离碱置于圆底烧瓶中，加入甲醇与乙腈的混合溶剂使混合粉末完全溶解，搅拌至有沉淀析出，继续搅拌12~48h后过滤，分别用甲醇、乙腈和乙醚洗涤沉淀多次得粗产物，用醇类溶剂重结晶，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐。其中，所述混合溶剂中甲醇与乙腈体积比为1:9~1:1，优选为1:6.5~1:3.5；所述醇类重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选为乙醇。本专利技术涉及5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法及其晶体结构。以5-氟尿嘧啶原料药和苯乙双胍游离碱为起始组分，二者之间通过化学反应，发生质子转移作用生成了5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐；采用重结晶的方法获得高纯度的盐，并对该盐样品进行了X-射线单晶结构解析、PXRD、熔点等相关表征及溶出速率的测定。结果表明，该5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的化学式为C14H18FN7O2，所制备的样品拥有很高的纯度及结晶度，可保持长期稳定不变质，并且该5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐与5-氟尿嘧啶原料药相比具有较大的溶出速率。本专利技术所用的制备方法工艺简单，收率及纯度高，成本低廉，适用于大规模生产。附图说明图1为本专利技术5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的晶体结构图。图2为本专利技术5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的氢键连接方式图。图3为本专利技术5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的二维氢键超分子结构图。图4为软件模拟PXRD谱图与实施例四得到的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的PXRD谱图对比。图5为5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐与5-氟尿嘧啶原料药在缓冲液中的溶出速率的比较。具体实施方式具体实施方式一：本实施方式5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐具有式(I)所示的化学结构，其化学式为C14H18FN7O2，由一个苯乙双胍阳离子和一个5-氟尿嘧啶阴离子组成：5-氟尿嘧啶苯乙双胍的结构式(I)。具体实施方式二：本实施方式5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐属于单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为：a=12.8612Å、b=5.3873Å、c=23.626Å，α=γ=90°、β=98.850°。其PXRD特征衍射峰出现在7.832°、15.163°、16.863°、17.863°、20.643°、21.564°、22.200°、26.743°处。本实施方式所述的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐由一个苯乙双胍阳离子和一个5-氟尿嘧啶阴离子组成。如图2所示，在不对称单元中，5-氟尿嘧啶中N2的质子转移给苯乙双胍的胍基氮原子，按1:1的比例形成盐。质子化的胍基和去质子的5-氟尿嘧啶之间除了正负离子静电吸引作用之外，还存在大量氢键作用，并形成一个二维的氢键网络。如图3所示，苯乙双胍和5-氟尿嘧啶之间通过氢键作用形成一条一维的氢键链，其中存在4种环状氢键结构沿着b轴延伸成链状结构。这样的氢键链通过5-氟尿嘧啶酰胺基之本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结构如式(I)所示的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐，其特征在于该盐的化学式为C

【技术特征摘要】
1.一种结构如式(I)所示的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐，其特征在于该盐的化学式为C14H18FN7O2，由一个苯乙双胍阳离子和一个5-氟尿嘧啶阴离子组成；该盐属于单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为：a=12.66~13.06Å、b=5.19~5.59Å、c=23.43~23.83Å，α=γ=90°、β=98.65~99.05°；其PXRD特征衍射峰出现在7.832°±0.2°、15.163°±0.2°、16.863°±0.2°、17.863°±0.2°、20.643°±0.2°、21.564°±0.2°、22.200°±0.2°、26.743°±0.2°处：



5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的结构式(I)。


2.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法，其特征在于这种盐的制备方法按以下步骤实现：
在氮气保护下，将5-氟尿嘧啶原料药与苯乙双胍游离碱混合，加入甲醇与乙腈的混合溶剂，搅拌至有沉淀析出，过滤，沉淀用醇类溶剂重结晶，真空...

【专利技术属性】
技术研发人员：李延团，王凌阳，刘方，焉翠蔚，吴智勇，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：山东;37