化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的合成及应用制造技术

本发明专利技术公开了新化合物金刚烷二甲酸‑5‑氟尿嘧啶甲酯的合成方法及其作为抗肿瘤药物的应用。该化合物的合成方法为：将1,3‑金刚烷二甲酰氯与羟甲基氟尿嘧啶进行酯化反应即可获得金刚烷二甲酸‑5‑氟尿嘧啶甲酯。该化合物对肠癌细胞株有一定的抗癌活性。

Synthesis and application of adamantane dicarboxylic acid-5-fluorouracil methyl ester

The invention discloses a synthesis method of a new compound adamantane dicarboxylic acid-5-fluorouracil methyl ester and an application thereof as an anti-tumor drug. The synthesis method of the compound is as follows: 1,3-adamantane dicarbonyl chloride is esterified with hydroxymethylfluorouracil to obtain adamantane dicarboxylic acid-5-fluorouracil methyl ester. The compound has a certain anticancer activity on colon cancer cell lines.

【技术实现步骤摘要】
化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的合成及应用
本专利技术属于化学领域，特别涉及化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的合成及其作为抗肿瘤药物的应用。
技术介绍
5-氟尿嘧啶作为一种经典的化疗药物，在抗癌效果上具有广泛和高效的特点，其通过抑制DNA的合成达到治疗的效果，但静脉用药后，大部分的有效成分在肝脏中被相对应的生物酶分解为无生物活性的二氢氟尿嘧啶(DPD)，而且有20％以原型从尿液排走，生物利用率低。为了提高5-氟尿嘧啶药效作用以及利用率，并且降低药用时所带来副作用，科学家对5-氟尿嘧啶进行结构上的修饰，经过不断的探索，并取得很大的进展。但是许多被修饰的化合物对肿瘤的治疗不具有很好的疗效，且不能解决毒性高这一问题，因此在开发新新型并具有良好抗癌疗效的5-氟尿嘧啶类衍生物的道路上仍需不断的努力。由于金刚烷结构特点特殊，使得金刚烷类衍生物在各个领域上应用广泛，尤其是医药应用方面使其表现出特殊的药效。金刚烷胺类似物具有抗病毒，预防流感等作用，目前用作临床药物的金刚烷胺类似物有：金刚乙胺、曲金刚胺、金刚溴胺、索金刚胺以及美金刚胺等。据研究发现羧基类金刚烷衍生物是合成大多数金刚烷类药物的中间体，金刚烷的酰基化所获得衍生物具有一定的抗癌，消炎，抗病毒，杀菌的作用。如金刚烷羧基的甘噁啉具有抑制肿瘤效果；金刚烷羧酸纤维素酯具有相容性，抗菌、抗病毒的作用等等。由此可以看出金刚烷具有较高的生物活性。依据多年来国内外对5-氟尿嘧啶衍生物的研究发现：5-氟尿嘧啶与取代基相连的化学键的强度是影响衍生物抗癌活性和毒性的重要因素。化学键越弱，其衍生物一般具有越强的抗癌活性和毒性，N-1烷基取代的5-氟尿嘧啶由于N-C键太强而不具有强的抗癌活性，但是当β位引入O原子后，N-C键强度适中，能水解脱去，在提高抗癌活性的同时，毒性也得到一定的程度减小。因此，如果能将金刚烷对5-氟尿嘧啶进行修饰，以克服现有5-氟尿嘧啶临床的缺陷，提高其生物活性并降低其毒性，则对5-氟尿嘧啶类衍生物应用的具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术旨在解决上述问题，而提供一种化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的合成。本专利技术还提供了化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯在制备治疗癌症药物中的应用。本专利技术提供了化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯，该化合物的结构式为：本专利技术提供了化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的制备方法，该方法包括如下步骤：将摩尔比为1:2.2的1,3-金刚烷二甲酰氯与羟甲基氟尿嘧啶在三乙胺的乙腈溶液中进行酯化反应，将产物进行纯化后即得到所述的金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯。优选地，将羟甲基氟尿嘧啶经乙腈溶解后，在冰浴中加入三乙胺，得到混合溶液A，再将经二氯甲烷溶解的1,3-金刚烷二甲酰氯加入到混合溶液A中，撤去冰浴，于常温下酯化反应12小时，将产物进行纯化后即得到所述的金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯。所述纯化方法为：将产物蒸干，冷却后用乙酸乙酯溶解，并加入碳酸钠溶液进行洗涤，分液，得到的水层再通过萃取剂进行萃取两次，合并有机层，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，再过硅胶层柱，淋洗收集目标组份，即得到所述的金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯。所述萃取剂为乙酸乙酯，淋洗剂为体积比为1：1的乙酸乙酯与石油醚的混合溶液。优选地，所述1,3-金刚烷二甲酰氯通过摩尔比为1:26.4的1,3-金刚烷二甲酸与氯化亚砜在70℃的恒温油浴锅中搅拌回流反应5h，将反应液在35℃下旋转蒸干得到固体，然后将固体用甲基叔丁基醚溶解，再蒸干后制得。优选地，所述羟甲基氟尿嘧啶通过摩尔比为1:7.9的5-氟尿嘧啶与甲醛在60℃的恒温油浴锅中搅拌回流反应5h，再经旋转蒸干后制得。本专利技术还提供了上述化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯在制备治疗癌症药物中的应用。优选地，所述癌症为结肠癌。本专利技术的有益效果为：本专利技术以1,3-金刚烷二甲酰氯及羟甲基氟尿嘧啶为原料制备金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯，其合成路线简单，反应条件温和，产率较高。抗癌活性测试表明该化合物对结肠癌细胞株有一定的抗癌活性。【说明书附图】图1是本专利技术化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的1H核磁共振谱图。图2是本专利技术化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的13C核磁共振谱图。【具体实施方式】下列实施例是对本专利技术的进一步解释和补充，对本专利技术不构成任何限制。实施例1化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的合成方法化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的合成路线如下所示：结合上述合成路线进一步阐述金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的具体操作步骤：1)1，3-金刚烷二甲酰氯的合成称取0.336g1，3-金刚烷二甲酸加入25ml于圆底烧瓶中，并加入搅拌磁子，并在其中分别加入3ml氯化亚砜，加入两滴二甲基甲酰胺，接上回流管与干燥管，在恒温油浴锅中电磁搅拌，使氯化亚砜和1,3-金刚烷二甲酸充分反应，温度控制在70℃左右，回流5小时，得到浅棕色的液体。将上述得到的液体使用旋转蒸发仪在35℃进行蒸干，旋干后得到淡黄色固体。得到的固体使用甲基叔丁基醚进行溶解，再进行蒸干，以除去过量的氯化亚砜，最后得到1，3-金刚烷二甲酰氯1b。2)羟甲基氟尿嘧啶的合成称取0.429g5-氟尿嘧啶于25ml烧瓶中，加入搅拌磁子，加入2ml甲醛，在恒温油浴锅內使之在60℃回流反应5小时。待反应完全后，得到无色透明液体，然后使用旋转蒸发器在旋干，最后得到羟甲基氟尿嘧啶2a，冷却后为透明固体。3)化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的合成将羟甲基氟尿嘧啶2a使用15ml的乙腈溶解，在冰水浴中缓慢滴加3ml的三乙胺。将1，3-金刚烷二甲酰氯1b用10ml的二氯甲烷溶解，然后将其滴加到羟甲基氟尿嘧啶中，溶液由澄清变浑浊，并有固体生成(三乙胺盐酸盐)，滴加完毕，撤去冰浴，常温下连续反应12h，TCL点板跟踪反应。待反应结束后，拆除反应装置，将得到的产物使用旋转蒸发器在50℃下进行蒸干，蒸干后得到透明液体，冷却后变为固体。在冷却后的产物中加入15ml的乙酸乙酯进行溶解，并加入20ml10％的Na2CO3溶液进行洗涤，分液，得到的水层再用10ml乙酸乙酯进行萃取两次，合并有机层，用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机层，使用15g无水硫酸钠进行干燥，用乙酸乙酯：石油醚1:1硅胶层析柱过柱，得到产物0.35g，产率为46％。对上述产物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯进行1H核磁共振(1H-NMR)及13C核磁共振(13C-NMR)分析，结果如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.96(s2H)；8.14(dJ＝6.6，2H)；5.57(s4H)；2.08-2.07(m2H)；1.90(s，2H)；1.75(q，J＝8；8H)；1.61(S，2H)。13CNMR(100MHz,DM本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯，其特征在于，该化合物的结构式为：/n

【技术特征摘要】
1.化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯，其特征在于，该化合物的结构式为：





2.一种如权利要求1所述的化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：将摩尔比为1:2.2的1,3-金刚烷二甲酰氯与羟甲基氟尿嘧啶在三乙胺的乙腈溶液中进行酯化反应，将产物进行纯化后即得到所述的金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯。


3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，将羟甲基氟尿嘧啶经乙腈溶解后，在冰浴中加入三乙胺，得到混合溶液A，再将经二氯甲烷溶解的1,3-金刚烷二甲酰氯加入到混合溶液A中，撤去冰浴，于常温下酯化反应12小时，将产物进行纯化后即得到所述的金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯。


4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述纯化方法为：将产物蒸干，冷却后用乙酸乙酯溶解，并加入碳酸钠溶液进行洗涤，分液，得到的水层再通过萃取剂进行萃取两次，合并有机层，然后用饱和氯化钠水溶液洗...

【专利技术属性】
技术研发人员：严汝庆，易文燕，李晓云，蒋周倩，
申请(专利权)人：蒋周倩，
类型：发明
国别省市：广西;45