治疗大肠癌的化合物制造技术

本发明专利技术提供一种化合物2,3,5,4’–四羟基二苯乙烯TG‑1(2,3,5,4’‑tetrahydroxy‑trans‑stilbene)及其治疗大肠癌症的新用途，该化合物具有如式I所示结构，(式I)。

Compounds for the treatment of colorectal cancer

【技术实现步骤摘要】
治疗大肠癌的化合物
本专利技术有关于一种化合物2,3,5,4’-四羟基二苯乙烯TG-1(2,3,5,4’-tetrahydroxy-trans-stilbene)，该化合物具有治疗大肠癌症的新用途。
技术介绍
在台湾，大肠癌发生、死亡人数，每年呈快速增加的趋势，居所有癌症发生率及死亡率的第2位及第3位，大部份的大肠癌起因为生活习惯及老化，少部分则因为遗传疾病。大肠癌的治疗方式包括手术、放射线治疗、化学治疗、及标靶治疗或是合并使用以上疗法，局限在肠壁的大肠癌可能藉由手术治愈。在美国，五年存活率约65％，然而主要取决于病人健康状况与癌症分期，而分期又关系到是否能藉由手术移除。整体来说，大肠癌为第三常见癌症，约占10％。大肠癌在已开发国家较为常见，占全世界总案例数的65％。而在女性较男性少见。手术是治疗大肠癌最主要的方法，除了第四期以外，基本上一到三期会建议手术切除为主，但是经检查评估后，肿瘤位置若接近肛门口，手术时有可能肛门会保留不住，需要装人工肛门，对于大多数人而言是很难接受的，因此，会先建议手术前使用化学治疗或化学治疗合并放射治疗，当肿瘤缩小后再施行手术，肛门也许就有机会保留，并且可以降低局部复发机率，但放射线治疗和化疗的副作用大，非一般大众所接受，因此需要一种可专一性的缩小大肠癌肿瘤的药物来取代放射线治疗和化疗，满足病患的治疗需求。在目前临床前研究中，已显示白藜芦醇具有许多生物活性，其可用于预防和/或治疗癌症、心血管疾病和神经退行性疾病。白藜芦醇是一种天然存在于花生，葡萄，红葡萄酒和一些浆果中的多酚化合物，当口服时，白藜芦醇很好地被人吸收。虽然已有许多先前文献揭示白藜芦醇的生物活性，但尚未有证据可推知白藜芦醇或其衍生物，对于特定癌症具有专一性毒杀的效果。此外，先前文献资料(Saunier,Elise,etal."ResveratrolreversestheWarburgeffectbytargetingthepyruvatedehydrogenasecomplexincoloncancercells."Scientificreports7.1(2017):6945.)揭示白藜芦醇诱发细胞凋亡的作用，在不同的人类癌症细胞上有不同的反应。该文献进一步指出，白藜芦醇对于人类大肠癌(Caco2、SW480、HCT116)并无任何抑制癌细胞能力。由此可知，虽然白藜芦醇的生物活性已见于先前技术，然而还未有证据证实白藜芦醇或其衍生物，针对人类大肠癌细胞具有专一性毒杀能力。综合上述，由于大肠癌在手术前使用副作用较小的医药组合物来毒杀大肠癌细胞使肿瘤缩小后再施行手术或早期发现不需手术，保留肛门并且降低局部复发机率，增加病患的就医意愿，能早期发现早期治疗，增长病患的生存期间是刻不容缓急需解决的问题，因此，业界亟需开发一种具有专一性毒杀大肠癌细胞的化合物用于治疗大肠癌症。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供一种化合物TG-1(2,3,5,4’-tetrahydroxy-trans-stilbene)，该化合物具有治疗大肠癌症的新用途。本专利技术提供一种化合物，如式I所示。式I中：R1、R2、R3、R4、R5以及R6为-H、-NH2、-OH或-C＝O、或增加化合物水溶性的取代基；或其医药可接受的顺反异构物。本专利技术提供的化合物，其中所述R1、R2、R3、R4、R5以及R6为选自-NH2、-OH、-C＝O、或增加化合物水溶性的取代基，此取代基具极化共价键，可与水形成作用力，因此可增加亲水极性。本专利技术提供一种用于制备治疗大肠癌的药物的用途，其中所述药物包含如式I所示的化合物；及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本专利技术提供一种用于制备治疗大肠癌的药物的用途，其中所述药物包含TG-1(2,3,5,4’-tetrahydroxy-trans-stilbene)化合物；及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本专利技术提供一种用于制备治疗大肠癌的药物的用途，其中所述药物对于其他种类如：乳癌、肺癌及淋巴癌等，本专利技术揭示的化合物均无显著抑制生长的效果。本专利技术所称的“大肠癌”，是指源自结肠或直肠(为大肠的一部份)的癌症，包含其癌细胞侵犯或转移至身体其他部位的情况。本专利技术所称的“大肠癌”，包含带有MSI+、CIN+、CIMP+、TGF-β、KRAS突变或BRAF突变等的癌细胞，其形态可为管状线癌(Tubularadenoma)、绒毛腺癌(Villousadenoma)或锯齿状线癌(Serratedadenoma)。本专利技术提供的化合物，包括以抑制β-catenin讯息路径促使癌细胞走向细胞凋亡，主要为提升细胞内Bax/Bcl-2比例，增加caspase-3活化，使得DNA修复酶PARP分裂，进而开启癌细胞凋亡效应。为达到上述及其它目的，以下对本专利技术一个或多个具体实施例进行说明。本专利技术的其它特征或优点以实施例及请求项详细描述。附图说明图1显示何首乌水萃取物的活性成分THSG(2,3,5,4'-tetrahydroxystilbene-2-O-beta-D-glucoside，2,3,5,4'-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷)修饰其官能基后的产物TG-1。图2a及2b显示将产物TG-1(2,3,5,4'-tetrahydroxy-trans-stilbene)溶于MeOD中〈约0.4毫升〉，置入核磁共振测量管内，室温下于DPX-200核磁共振仪上进行测定的1H-NMR、13C-NMR谱图。图3显示针对人类大肠癌细胞株HCT-116给予化合物TG-1，检测其抑制能力，其MTT试验结果显示IC50值低至0.031μM，代表化合物TG-1在0.031μM即可抑制50％大肠癌细胞株HCT-116。图4为显示针对人类大肠癌细胞株DLD-1给予化合物TG-1，检测其抑制能力，MTT试验结果显示IC50值为0.056μM，代表化合物TG-1在0.056μM即可抑制50％大肠癌细胞株DLD-1。图5显示针对人类乳癌细胞株MCF-7给予化合物TG-1，检测其药物是否具有抑制作用。MTT试验结果发现IC50值为190μM，代表化合物TG-1在190μM即可抑制50％的人类乳癌细胞株MCF-7，其浓度相当高，无显著效果。图6显示针对人类肺癌细胞株A549给予化合物TG-1，检测其药物是否具有抑制作用。MTT试验结果发现，IC50值为63μM，代表化合物TG-1在63μM可抑制50％的人类肺癌细胞株A549，即表示无显著抑制肺癌细胞效果。图7显示针对淋巴癌细胞株E.G7给予化合物TG-1，检测其药物是否具有抑制作用。MTT试验结果发现，化合物TG-1对于淋巴癌细胞并无特别抑制能力，IC50值为180μM，代表化合物TG-1在180μM可抑制50％的淋巴癌细胞株E.G7，即表示无显著抑制淋巴癌细胞效果。图8显示针对纤维母细胞株L929给予化合物TG-1，检测其药物是否具有抑制作用。MTT试验结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，如式I所示，/n

【技术特征摘要】
20180803 TW 1071271431.一种化合物，如式I所示，



其中：R1、R2、R3、R4、R5以及R6为包含增加化合物水溶性的取代基；或其医药可接受的顺反异构物。


2.如权利要求1所述的化合物，其特征是，所述R1、R2、R3、R4、R5以及R6为-H、-NH2、-OH、-C＝O。


3.如权利要求2所述的化合物，其特征是，所述R1、R2、R3、R4、R5以及R6为-H。


4.如权利要求1所述的化合物，其特征是，所述化合物具有专一性抑制大肠癌细胞生长的功效。


5.如权利要求4所述的化合物，其特征是，所述化合物具有专一性抑制直肠癌细胞生长的功效。

【专利技术属性】
技术研发人员：廖思淳，陈淑芬，
申请(专利权)人：永胜药品工业股份有限公司，廖思淳，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71