本发明专利技术提供了形成泡沫的制剂和方法，该制剂和方法将医学活性或美容或舒缓性化合物施用于皮肤、伤口或体腔。形成泡沫的制剂包含甘油单酸酯晶体、亲水性发泡剂、水、以及医学、美容或舒缓性化合物，该亲水性发泡剂的量吹制该成泡沫的组合物发泡并形成泡沫。当吹制形成泡沫时，泡沫形成组合物适合应用于皮肤、伤口和体腔，并且泡沫在体温下熔化以释放内容物。还提供了用于递送活性剂的泡沫形成组合物的载体。
Foam forming composition for delivering active agent to body cavity
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于递送活性剂至体腔的泡沫形成组合物
本专利技术涉及包含结晶脂质的泡沫形成组合物和将药物活性剂局部递送至皮肤或体腔的方法。本专利技术还涉及新的泡沫递送系统和递送方法。
技术介绍
我们发现局部和腔内的泡沫制剂适用于递送药物活性剂。泡沫在医学治疗中具有多种吸引人的特性，因为它能够在较大表面上分散，并且密度低，这使得给药于敏感区域(例如皮肤的伤口、感染或发炎的区域或手术后组织)时的疼痛减轻。泡沫在体腔中的扩散也很好。甘油单酸酯已与脂质推进剂一起使用。然而，如果将脂质推进剂与结晶的甘油单酸酯组合使用，我们发现所得产物是不均匀的且不是结晶的。我们惊奇地发现，如果使用极性或亲水性推进剂，我们可以保持甘油单酸酯的晶体结构，并且所得产物是稳定且均质的。存在与将药物输送到体腔和皮肤相关的几个问题。一个重要的问题是药物的分布。半固体制剂、乳膏、凝胶剂和软膏剂无法将均匀的药物递送到体腔区域。此外，将半固体施用到皮肤的敏感区域较不适合，因为施用产品的机械工作会引起疼痛和不适。基于脂质结晶制剂的泡沫制剂可以解决该问题。治疗生殖器官的感染和炎症，如性传播感染STI、细菌性阴道病和外阴阴道炎是本专利技术泡沫在药物分布和递送方面具有优势的领域之一。阴道不适如恶臭、疼痛、痒、阴道液分泌物增多的治疗也是个问题。过度使用活性剂(例如抗生素)进行全身治疗已导致耐药性的发展和疾病的多样性，这导致需要使用不同活性剂进行多种治疗，从而增加了滥用(maltreatment)的风险。难以诊断是另一个使治疗效率低下的问题。迄今为止，局部治疗效率低下。局部治疗无效的原因部分是缺乏有效的局部药剂，还在于局部产品无法有效表面覆盖。凝胶产品或vagitorium不能将药物传递到生殖器官的整个区域。局部治疗诸如阴道、尿道、耳朵、肛门和鼻腔之类的体腔疾病通常需要对体腔的整个区域进行治疗。如果仅对该区域的一部分进行治疗，则局部感染和炎症可仍然有部分未得到治疗，并将很快恢复其原始状态。诸如凝胶、软膏、阴道剂(vagitory)/栓剂和片剂之类的腔内制剂具有缺点，即仅治疗一小部分表面。在通过在体腔中给药来全身递送活性化合物的情况下，缺乏表面覆盖意味着仅暴露了很小的且不时变化的区域。这将导致不可预测的药物吸收，并导致生物学反应和医学效应的变化，以及产生耐药性的风险。相反，本专利技术的新型递送系统由于其选择了在组合物中的固态晶体结构以提供机械稳定泡沫而能够治疗体腔的整个表面。体腔可以是由伤口或手术产生的天然或人造体腔。需要泡沫的局部药物递送的另一个方面是向大而敏感的区域给药。诸如皮炎以及感染性或慢性的伤口等敏感区域的治疗将受益于最少的身体接触，在此使用本专利技术的泡沫有益于患者和患者的依从性。使用泡沫治疗体腔的有效性描述于ArzhavitinaA,SteckelH.“Foamsforpharmaceuticalandcosmeticapplication”.IntJPharm.2010Jul15；394(1-2):1-17.doi:10.1016/j.ijpharm.2010.04.028.Epub2010Apr29。含有单酰基甘油酯的泡沫并不常见。在US4,684,479中描述了在泡沫中使用酰基甘油单酸酯形成微泡。没有有关熔点的信息，且酰基甘油单酸酯不是结晶形式。在US5,554,315中，描述了使用酰基甘油单酸酯来改善基于表面活性剂聚氧化烯醚(polyoxyalkyleneether)的泡沫的物理性质。在US5,693,258中描述了酰基甘油单酸酯聚氧乙烯衍生物用于泡沫的用途。没有提及单独使用酰基甘油单酸酯或它们的晶体。在US7,141,237和US7,374,747中描述了使用高级醇C14至C22、低级醇C1至C6、水和表面活性剂来产生热敏泡沫。在该专利技术的介绍中，没有提及酰基甘油单酸酯，并且所述制剂包含基于月桂甘油单酸酯(laurinmonoglyceride)的表面活性剂。在US7,749,488中，在权利要求1中描述了由乙醇、水、表面活性剂、pH调节化合物和推进剂组成的泡沫。表面活性剂定义为以下组中的化合物：嵌段共聚物、脂肪酸和/或脂肪醇乙氧基化物、聚山梨酯和甘油酯乙氧基化物。为了改善物理性质，本领域技术人员可以向本专利技术的组合物中添加这些组中的一种或几种表面活性剂，但是本专利技术是基于结晶脂质的使用及其在低于37℃的温度下的熔化，其未在该专利中公开。在US8,193,244中，已要求保护C12单酰基甘油与长链二碱价氨基酸烷基酯盐组合作为协同抗菌组合的用途，这与泡沫应用无关。在US8,476,319中描述了使用C12酰基甘油单酸酯治疗耳炎，但是没有教导使用结晶形式的酰基甘油单酸酯或其熔化。在US8,512,723中描述了使用C12酰基甘油单酸酯。然而，在该专利中，产物必须包含至少50％的疏水化合物，并且没有教导使用结晶形式的酰基甘油单酸酯和/或其熔化。在US8,586,008中，提出了一种包含各种药物的用于局部目的的泡沫。该专利教导了该泡沫的熔点可以通过乙醇的存在来调节。在该专利技术的制剂中，熔化温度由酰基甘油单酸酯的混合比例调节。乙醇的存在增加了酰基甘油单酸酯的溶解度，从而抑制了对泡沫的性能至关重要的晶体的形成。该专利教导了在制剂中不使用晶体。在(Tamarkin)WO2011039637中，该专利申请的主要权利要求是“基本上不含表面活性剂的可发泡组合物，其包含：a)约60％至约95％重量的疏水性溶剂，或约1％至约80％重量的凡士林和约15％至约94％重量的疏水性溶剂，其中如果组合，疏水性溶剂和凡士林的总量为至少约60％重量”。该专利申请没有教导在水基中使用结晶脂质来形成泡沫。我先前的申请(于2016年7月14日公开为美国序列号2016-0201186)通过引用合并于此。需要改善对于体腔、伤口中和皮肤上感染的治疗，特别是在传统抗生素可能无效和/或存在耐药性发展风险的情况下。需要一种能够在发现感染后立即施用的产品，而不会带来对感染剂产生抗生素耐药性的风险，并且无论感染剂的性质如何(例如，细菌、病毒、真菌和鞭毛虫)，都具有高效治疗的可能性。另一个问题是制剂在储存过程中的物理稳定性。如果使用亲脂性推进剂，则甘油单酸酯会不希望地溶解在推进剂中。这将减少结晶性甘油单酸酯的量，并且将发生相分离。实际上，该制剂将为两相体系的形式，该体系包含由在加压固化推进剂中的甘油单酸酯溶液组成的脂质相，以及包含水、具有亲水性表面的结晶性甘油单酸酯和其他亲水性元素的水相。当从压缩状态释放时，推进剂将蒸发并留下结晶和无定形脂质的混合物和水的半固体膜。这种不合适的脂质推进剂的非限制性实例是丙烷、丁烷和异丙烷。当使用这种不合适的推进剂时，泡沫的稳定性受到损害并且泡沫形成能力受到损害。合适的推进剂应该能够在保存期限内在容器中以及在产生泡沫之后保持甘油单酸酯的晶体结构。合适的推进剂的实例是极性和亲水性推进剂，其主要部分包含空气或模拟空气、氧气、氮气、二氧化碳的气态混合物。在本专利技术中，我们证明了使用空气和类似的推进剂优于使用脂质推进剂。使用空气作为推进剂或泡沫形成剂的另一方面是能够在低压或环境压力本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于将活性剂递送至身体表面或体腔的泡沫形成药物组合物，其包含:/n水；/n悬浮于水中的固体脂质晶体，所述固体脂质晶体在其结晶状态具有的熔点小于37℃且大于25℃；和/n用于吹制该组合物并形成泡沫的非亲脂性推进剂，其中所述固体脂质晶体以一定量存在以支撑当该组合物被推进剂吹制时的泡沫，且当吹制时该组合物适用于被施加至体腔，使得当泡沫被体腔加热时该泡沫在熔点消除且释放泡沫的内含物至体腔中的组织。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170523 US 62/509,9321.用于将活性剂递送至身体表面或体腔的泡沫形成药物组合物，其包含:
水；
悬浮于水中的固体脂质晶体，所述固体脂质晶体在其结晶状态具有的熔点小于37℃且大于25℃；和
用于吹制该组合物并形成泡沫的非亲脂性推进剂，其中所述固体脂质晶体以一定量存在以支撑当该组合物被推进剂吹制时的泡沫，且当吹制时该组合物适用于被施加至体腔，使得当泡沫被体腔加热时该泡沫在熔点消除且释放泡沫的内含物至体腔中的组织。
2.根据权利要求1的泡沫形成组合物，其中所述脂质晶体选自磷脂、单酰基甘油酯或二酰基甘油酯、乳酸的脂质酯和N-乙酰基乙醇酰胺。
3.根据权利要求1的泡沫形成组合物，其中所述脂质存在的量为至少0.5％重量且至多28％重量，基于组合物的重量。
4.根据权利要求1的泡沫形成组合物，其包含有效量的药物活性剂、美容剂或舒缓剂。
5.根据权利要求1的泡沫形成组合物，其中与产品接触的所述推进剂为亲水性的。
6.根据权利要求1的泡沫形成组合物，其中与产品接触的所述推进剂包含选自以下的至少一种：空气或其它组合，所述其它组合为氧气和氮气，氧气、氮气和二氧化碳；且该组合物被包装在单或双隔室容器中。
7.根据权利要求1的泡沫形成组合物，其中所述推进剂为组合物重量的0.0001至0.5％。
8.根据权利要求1的泡沫形成组合物，其中通过所述推进剂使所述组合物处于10atm至大气压的压力下。
9.根据权利要求1的泡沫形成组合物，所述组合物被包装在单或双隔室容器中；且任选地，其中所述产品包含泡沫引导管道，其适于提供泡沫的阴道递送。
10.根据权利要求1的泡沫形成组合物，其中所述脂质包含选自碳链长度为10至16个碳的单酰基甘油酯的至少一种，且其中单酰基甘油酯之间的比例为1:20至20:1。
11.根据权利要求4的泡沫形成组合物，其中所述活性剂包括用于治疗体腔中感染的过氧化氢。
12.根据权利要求4的泡沫形成组合物，其中所述活性剂包括适合治疗尿失禁的抗胆碱能化合物或膀胱松弛化合物。
13.根据权利要求4的泡沫形成组合物，其中所述活性剂包括适合治疗银屑病的抗银屑病药物。
14.根据权利要求4的泡沫形成组合物，其中所述活性剂包括适合治疗痤疮的化合物。
15.根据权利要求4的泡沫形成组合物，其中所述活性剂包括适合治疗局部炎症的抗炎剂。
16.制备根据权利要求1中所述泡沫的方法，包括：在水中形成固体脂质晶体的悬浮液；和在环境压力通过将发泡剂在悬浮液中搅打形成泡沫。
17.制备根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：A林达尔，D萨格纳，
申请(专利权)人：法尔米瓦股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE
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