一种沙美特罗中间体的衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种沙美特罗中间体的衍生物的合成方法，包括以下步骤：在惰性气体保护下，将带有叔丁氧羰氨基的苯乙酮衍生物加入到有机溶剂中，在碱和过渡金属配合物的催化体系下，加入金属作为还原剂，在50atm～80atm下反应，从而得到产物沙美特罗中间体的衍生物。与目前报道的产业化的合成工艺相比，本发明专利技术的合成路线仅用一步催化加氢反应即可获得高纯度的沙美特罗中间体的衍生物，采用了金属配合物和碱作为催化体系，并且将还原剂氢气替换为金属单质，使得反应的安全系数和稳定性得到极大地提升，并且目标产物具有很高的产率和纯度，具有广阔的产业化前景。

Synthesis of a derivative of salmeterol intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种沙美特罗中间体的衍生物的合成方法
本专利技术属于有机合成领域，主要涉及一种沙美特罗中间体的衍生物的合成方法。
技术介绍
沙美特罗(Salmeterol)是英国Glaxo公司研发的一种具有抗炎作用的长效β2-受体激动剂，1990年首次在英国上市，临床主要用于治疗中、重度哮喘及运动导致的哮喘，或在体力活动时加重的哮喘。其化学名为4-羟基-α-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]-1,3-苯二甲醇。由于其在相关医疗领域具有显著的疗效，故受到医学界和学术界的重视。市场上对于沙美特罗的需求也是一直处于上升态势，预估到2022年，随着全球人口老龄化程度加剧，沙美特罗及其衍生物在全球的需求量会比2018年增长50％以上。沙美特罗结构式如下：5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-恶唑烷酮是沙美特罗重要的关键中间体，其纯度直接影响最终沙美特罗的光学活性。其反应过程为带有羟基和叔丁氧羰氨基的苯环衍生物(以下简称为中间体A)，通过闭环反应生成恶唑烷酮。因此这一中间体的合成重要性便不言而喻了。所述中间体A的化学结构如下所示。事实上，不止是中间体A，与中间体A结构类似的衍生物，也是可以通过相同的闭环反应生成多种恶唑烷酮衍生物。这一大类中间体A及其衍生物结构，作为关键的沙美特罗中间体的衍生物，具有重要的医学研究价值，因此以一种简便、经济、安全的路线合成上述沙美特罗中间体的衍生物，具有重要的产业化意义。最近有人报道过一种用利用叔丁氧羰氨基的苯乙酮衍生物作为原料，在加压条件下，以碱、过渡金属配合物为催化体系，以氢气作为还原剂制备沙美特罗中间体的衍生物(中间体A)的方法。所报道的制备方法采用了一步法反应，快捷简便，极大地缩短了反应进程。但是其缺点在于反应危险性极大：氢气本身易爆，为不安全因素，再加上反应需要加压，更是使得反应风险升高。并且氢气的气流在加压条件下也不易控制，会造成反应不稳定，从而造成反应不可重复性可能性增大。因此，亟需找到一种更为安全稳定的合成沙美特罗中间体的衍生物的方法。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术的目的是提供一种效率高、成本低、产品质量好的(R)-沙美特罗手性中间体的合成方法。为实现上述专利技术目的，本专利技术采取了以下技术方案：一种(R)-沙美特罗手性中间体的合成方法，包括以下步骤：在惰性气体保护下，将带有叔丁氧羰氨基的苯乙酮衍生物加入到有机溶剂中，在碱和过渡金属配合物的催化体系下，加入金属作为还原剂，在50atm-80atm下反应，从而得到产物沙美特罗中间体的衍生物，反应式如下：其中，X、Y独立地为氧族元素，R为C1-C10的烷基基团，当碳原子个数≥3时，所述烷基基团选自直链、支链或环状结构。进一步地，所述过渡金属配合物具有以下结构通式：其中，Ar为芳环或芳杂环结构，所述芳环或芳杂环选自单环或稠环结构；Z选自氢原子、卤素原子、硝基、羟基、氨基、氰基或烷基。进一步地，所述碱选自固体碱或浓度为20-50wt％的碱溶液。进一步地，所述金属选自过渡金属的单质。进一步地，当X与Y均为氧原子时，R选自C1-C3的烷基。进一步地，所述Ar为芳环数或芳杂环数为2-3个的稠环结构，并且在至少一个芳环或芳杂环上，连有C1-C10的烷基基团，当碳原子个数≥3时，所述烷基基团选自直链、支链或环状结构。进一步地，所述过渡金属配合物选自以下结构：其中，R、R1和R2独立地选自C1-C10的烷基基团，当碳原子个数≥3时，所述烷基基团选自直链、支链或环状结构。进一步地，所述碱：过渡金属配合物：金属＝1:1:1-10:1:5.进一步地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、氯仿或乙腈。进一步地，所述反应时间为10-24h。本专利技术具有以下有益效果：与目前报道的产业化的合成工艺相比，本专利技术的合成路线仅用一步催化还原反应即可获得高纯度的沙美特罗中间体的衍生物，采用了金属配合物和碱作为催化体系，并且将还原剂氢气替换为金属单质，使得反应的安全系数和稳定性得到极大地提升，并且目标产物具有很高的产率和纯度，具有广阔的产业化前景。具体实施方式为了更好的解释本专利技术，现结合以下具体实施例做进一步说明，但是本专利技术不限于具体实施例。实施例1沙美特罗中间体的衍生物(1a)的制备在50L的高压釜内，加入一半体积的甲苯，通入氮气，直到高压釜中充满氮气，然后将带有叔丁氧羰氨基的苯乙酮衍生物(1)(100mol)溶于甲苯中，加入碳酸钾(10mol)、催化剂(10mol)以及金属铜(10mol)，在50atm下反应10h，然后停止反应，浓缩溶剂后得到的粗产物用甲醇重结晶，得到产物56.7mol，产率＝56.7％，纯度＝98.5％。实施例2沙美特罗中间体的衍生物(2a)的制备在50L的高压釜内，加入一半体积的四氢呋喃，通入氮气，直到高压釜中充满氮气，然后将带有叔丁氧羰氨基的苯乙酮衍生物(2)(100mol)溶于四氢呋喃中，加入氢氧化钠(10mol)、催化剂(1mol)以及金属镍(5mol)，在80atm下反应24h，然后停止反应，浓缩溶剂后得到的粗产物用甲醇重结晶，得到产物62.9mol，产率＝62.9％，纯度＝98.6％。实施例3沙美特罗中间体的衍生物(3a)的制备在50L的高压釜内，加入一半体积的氯仿，通入氮气，直到高压釜中充满氮气，然后将带有叔丁氧羰氨基的苯乙酮衍生物(3)(100mol)溶于氯仿中，加入氢氧化钾(9mol)、催化剂(1mol)以及金属铁(4mol)，在70atm下反应20h，然后停止反应，浓缩溶剂后得到的粗产物用甲醇重结晶，得到产物64.3mol，产率＝64.3％，纯度＝98.2％。实施例4沙美特罗中间体的衍生物(4a)的制备在50L的高压釜内，加入一半体积的乙醇，通入氮气，直到高压釜中充满氮气，然后将带有叔丁氧羰氨基的苯乙酮衍生物(4)(100mol)溶于氯仿中，加入氢氧化钠(8mol)、催化剂(1mol)以及金属铜(3mol)，在60atm下反应17h，然后停止反应，浓缩溶剂后得到的粗产物用甲醇重结晶，得到产物61.4mol，产率＝61.4％，纯度＝98.7％。对比实施例1反应过程与实施例1相同，区别仅在于将还原剂换为氢气，最终得到产物(1a)58.4mol，产率＝58.4％，纯度＝98.5％。对比实施例2反应过程与实施例2相同，区别仅在于将还原剂换为氢气，最终得到产物(2a)65.7mol，产率＝65.7％，纯度＝98.9％。由实施例1-2和对比实施例1-2可知，在本专利技术公布的催化体系下，将还原剂从金属单质替换为氢气，反应所得到的目标产物产率和纯度在同一水平。因此在本专利技术所公布本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种沙美特罗中间体的衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n在惰性气体保护下，将带有叔丁氧羰氨基的苯乙酮衍生物加入到有机溶剂中，在碱和过渡金属配合物的催化体系下，加入金属作为还原剂，在50atm-80atm下反应，从而得到产物沙美特罗中间体的衍生物，反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种沙美特罗中间体的衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
在惰性气体保护下，将带有叔丁氧羰氨基的苯乙酮衍生物加入到有机溶剂中，在碱和过渡金属配合物的催化体系下，加入金属作为还原剂，在50atm-80atm下反应，从而得到产物沙美特罗中间体的衍生物，反应式如下：



其中，X、Y独立地为氧族元素，
R为C1-C10的烷基基团，当碳原子个数≥3时，所述烷基基团选自直链、支链或环状结构。


2.根据权利要求1所述一种沙美特罗中间体的衍生物的合成方法，其特征在于，所述过渡金属配合物具有以下结构通式：



其中，Ar为芳环或芳杂环结构，所述芳环或芳杂环选自单环或稠环结构；
Z选自氢原子、卤素原子、硝基、羟基、氨基、氰基或烷基。


3.根据权利要求1所述一种沙美特罗中间体的衍生物的合成方法，其特征在于，所述碱选自固体碱或浓度为20-50wt％的碱溶液。


4.根据权利要求1所述一种沙美特罗中间体的衍生物的合成方法，其特征在于，所述金属选自过渡金属的单质。


5.根据权利要求1所述一种沙美...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：刘科技，
类型：发明
国别省市：陕西;61