具有高载药量的中链甘油三酯的药物组合物及其相关方法技术

本发明专利技术涉及中链甘油三酯(MCT)的高载药量组合物和使用这类组合物以有效升高酮体浓度用量的治疗方法，以便治疗与减少的神经元代谢相关的病症例如阿尔茨海默病的方法。

Pharmaceutical compositions of medium chain triglycerides with high drug loading and related methods

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有高载药量的中链甘油三酯的药物组合物及其相关方法专利
本公开涉及包含高载药量的中链甘油三酯的药物组合物以及制备这类组合物的方法和使用这类组合物的方法。专利技术背景中链甘油三酸酯(MCT)由链长在5和12个碳之间的脂肪酸组成。MCT已被广泛研究并且具有已知的营养和药物用途。MCT具有在室温下为液态的熔点。此外，MCT相对较小，在生理条件下可电离，并且通常可溶于水溶液中。当被预期用作药物组合物时，将在室温下以液体形式存在的活性成分(例如MCT)的组合物制备成固体剂型通常更合乎需求。因此，本领域中对MCT的固体剂型组合物，特别是对具有对于药用而言足够高的活性成分比赋形剂水平(在本申请中称为载药量)存在需求。专利技术概述在一方面，本公开涉及固体药物组合物，其包含高载药量的活性剂，该活性剂包含MCT，例如辛酸甘油三酯；至少一种表面活性剂；吸附剂和成膜聚合物。该组合物还可以包括辅助表面活性剂。在一些实施方案中，所述的固体组合物包含至少两种表面活性剂。在一些实施方案中，所述的活性剂基本上由MCT，例如辛酸甘油三酯组成。在某些实施方案中，所述的固体组合物为自乳化的喷雾干燥的组合物。在某些方面，所述的活性剂包含MCT或基本上由MCT组成，MCT的含量为总组合物的重量的至少约35％、至少约40％、约40％至约65％等。在某些实施方案中，MCT为辛酸甘油三酯。在其它方面，所述的至少一种表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯羟基硬脂酸酯、卵磷脂、磷脂酰胆碱及其组合。在某些实施方案中，所述的固体组合物包含至少两种表面活性剂，其可以选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯羟基硬脂酸酯、卵磷脂、磷脂酰胆碱及其组合。在某些实施方案中，所述至少两种表面活性剂的至少一种为聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯硬脂酸酯表面活性剂。所述的至少两种表面活性剂相对于彼此可以以2:1至1:1之比存在。在某些方面，所述的吸附剂为二氧化硅化合物，例如胶态二氧化硅无定形硅胶颗粒状二氧化硅二氧化硅气凝胶、偏硅酸镁铝硅酸钙和有序中孔型硅酸盐。在某些方面，所述的成膜聚合物可以为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、不同分子量(例如，10000、40000、70000、500000等)的葡聚糖等。在某些实施方案中，所述的成膜聚合物为PVP或PVP-VA，在其它实施方案中，所述的成膜聚合物为PVP-VA。在另外的方面，本公开的固体药物组合物可以包含喷雾干燥的颗粒，该颗粒具有约5微米至约50微米直径、约5微米至约30微米直径、约5微米至约20微米直径、约5微米至约10微米直径等的平均直径。在另外的方面，本公开的固体药物组合物在含水应用环境中形成乳剂，其在环境条件下稳定至少约4小时。在某些实施方案中，该乳剂可以具有小于约1000纳米，但大于约100纳米，例如约100纳米至500纳米、约200纳米至约300纳米、约160纳米至约190纳米等的平均液滴直径。在另外其他方面，本公开涉及治疗有此需要的受试者中与认知功能下降相关的疾病或障碍的方法，该方法包括以有效升高所述受试者中的酮体浓度从而治疗所述疾病或障碍的量向所述的受试者施用本公开的自乳化的喷雾干燥药物组合物。在某些实施方案中，与认知功能下降有关的疾病或障碍选自阿尔茨海默氏病和年龄有关记忆障碍。在其它方面，本公开涉及制备本公开的自乳化的喷雾干燥的药物组合物的方法。在一个实施方案中，将所述的成膜聚合物在吸附剂之前加到溶液中以形成喷雾干燥的药物组合物。虽然公开了多个实施方案，但是根据以下详细说明，本公开的其他实施方案对于本领域技术人员将变得明显，以下详细说明显示并描述了本公开的示例性实施方案。将会认识到，本专利技术能够在各方面进行改变而全部不脱离本公开的精神和范围。因此，以下详细本质上应被看作是举例说明而非限制。附图简述图1举例说明用于制备本公开的药物组合物的典型过程。图2A-2C举例说明根据本公开实施方案的60％(A图)、50％(B图)和60％(C图)API喷雾干燥的组合物颗粒在500X放大倍数下的SEM图像。图3举例说明在制备本公开的药物组合物中成分添加的典型次序。图4A-4B举例说明由本公开的典型组合物形成的乳剂的粒度分布(A图)以及根据本公开的实施方案由45％API喷雾干燥的组合物形成的乳剂的粒度分布和pH稳定性(B图)。图5举例说明根据本公开的实施方案的40％和45％API喷雾干燥的组合物的DSC热分析图重合。图6A-6B举例说明根据本公开的实施方案的40％(A图)和45％(B图)API喷雾干燥的组合物颗粒在500X放大倍数下的SEM图像。图7举例说明根据本公开的实施方案的通过Malvern激光衍射测定的40％和45％API喷雾干燥的组合物颗粒的粒度分布。图8举例说明根据本公开的实施方案的含量测定/纯度样品的有代表性的色谱图。图9举例说明根据本公开的实施方案的40％和45％API喷雾干燥的组合物、F-11(NADDs-11)和Miglyol808油的消化pH滴定曲线。图10举例说明根据本公开的实施方案由40％和45％API喷雾干燥的组合物@0.1gA/mL形成的乳剂的液滴大小分布。图11A-11D举例说明根据本公开的实施方案的40％和45％API喷雾干燥的组合物颗粒在500X放大倍数下的SEM图像(A图，起始；B图，在5℃2周后；C图，在25℃/60％RH2周后；D图，在40℃/75％RH2周后)。图12A-12C举例说明根据本公开的实施方案的40％(A图)和45％(B图)API喷雾干燥的组合物颗粒在2周时的粒度分布，以及数据表(C图)。图13A-13D举例说明根据本公开的实施方案的40％和45％API喷雾干燥的组合物颗粒在500X放大倍数下的SEM图像(A图，起始；B图，在5℃1个月后；C图，在25℃/60％RH1个月后；D图，在40℃/75％RH1个月后)。图14A-14C举例说明根据本公开的实施方案的1个月稳定性储存后40％(A图)和45％(B图)API喷雾干燥的组合物颗粒的粒度分布，以及数据表(C图)。图15A-15D举例说明根据本公开的实施方案由40％(A图，起始；B图，在环境条件下4-24小时后)和45％(C图，起始；D图，在环境条件下4-24小时后)API喷雾干燥的组合物形成的乳剂的液滴大小分布。专利技术详述作为背景，中链甘油三酸酯(“MCT”)以不同于更常见的长链甘油三酸酯(LCT)的方式被代谢。特别地，当与LCT相比时，MCT更易于消化以释放中链脂肪酸(MCFA)，其表现出肝门吸收增加并且进行专性氧化作用。相对于LCT，MCT的小尺寸和降低的疏水性增加了消化和吸收的速率。摄入MCT时，它们首先要被脂肪酶加工，脂肪酶从甘油骨架上裂解脂肪酸链。十二指肠前的某些脂肪酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.固体药物组合物，它包含：包含至少35％的辛酸甘油三酯的活性剂；至少一种表面活性剂；吸附剂；以及成膜聚合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170315 US 62/471,8361.固体药物组合物，它包含：包含至少35％的辛酸甘油三酯的活性剂；至少一种表面活性剂；吸附剂；以及成膜聚合物。


2.权利要求1的固体药物组合物，其中该组合物为自乳化的喷雾干燥的组合物。


3.上述权利要求任一项的固体药物组合物，它包含喷雾干燥的颗粒，该颗粒具有约5微米至约50微米的平均直径。


4.上述权利要求任一项的固体药物组合物，其中所述喷雾干燥的药物组合物在含水使用环境中形成乳剂，该乳剂在环境条件下稳定至少约4小时。


5.权利要求4的固体药物组合物，其中所述的乳剂形成具有约200纳米至300纳米的平均液滴大小的液滴。


6.上述权利要求任一项的固体药物组合物，其中辛酸甘油酯的含量为总组合物的约40％至约65％重量。


7.上述权利要求任一项的固体药物组合物，其中所述的至少一种表面活性剂选自由聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯羟基硬脂酸酯、卵磷脂、磷脂酰胆碱及其组合组成的组。


8.上述权利要求任一项的固体药物组合物，其中该组合物包含至少两种表面活性剂。


9.权利要求8的固体药物组合物，其中所述的至少两种表面活性剂的至少一种包括聚氧乙烯氢化蓖麻油。


10.权利要求9的固体药物组合物，其中聚氧乙烯氢化蓖麻油的含量为总组合物的至少2.5％重量。


11.权利要求8的固体药物组合物，其中所述至少两种表面活性剂彼此相对之比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·巴德诺奇，T·博伊温，D·B·杜博塞，S·T·汉德森，C·L·霍斯特勒，D·K·里昂，C·A·萨泽，M·J·沙弗尔，
申请(专利权)人：睿升公司，
类型：发明
国别省市：美国;US