【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】尼拉帕利的制造方法交叉引用本申请要求于2017年4月24日提交的美国临时申请No.62/489,387和于2017年4月24日提交的美国临时申请No.62/489,415的优先权，将其内容全部通过引用引入本文。
技术实现思路
尼拉帕利(niraparib)是口服活性且强力的聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP的抑制剂。尼拉帕利及其药学上可接受的盐公开于国际公布No.WO2007/113596和欧洲专利No.EP2007733B1；国际公布No.WO2008/084261和美国专利No.8,071,623；以及国际公布No.WO2009/087381和美国专利No.8,436,185中。尼拉帕利及其药学上可接受的盐的制造方法公开于国际公布No.WO2014/088983和WO2014/088984中。用尼拉帕利及其药学上可接受的盐治疗癌症的方法公开于美国临时专利申请No.62/356,461、62/402,427和62/470,141中。将前述参考文献中的每一个的内容全部通过引用引入本文。PARP是牵涉细胞中的包括DNA修复、基因表达、细胞周期调控、胞内运输和能量代谢在内的很多功能的一类蛋白质。PARP蛋白质在通过碱基切除修复路径的单链断裂修复中扮演关键角色。PARP抑制剂作为对抗带有现有DNA修复缺陷例如BRCA1和BRCA2的肿瘤的单一疗法，和作为当与引起DNA损伤的抗癌药一起给药时的联合疗法已经展现活性。尽管在卵巢癌治疗方面取得了一些进展，但是大多数患者最终复发，并且后续对附加治疗的响应通常持续时间有限。带有生殖...
【技术保护点】
1.用于制备式(1)的化合物或其盐的方法/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170424 US 62/489,387;20170424 US 62/489,4151.用于制备式(1)的化合物或其盐的方法
包括：使式(2)的化合物或其盐与式(3)的化合物或其盐接触，
其中：
R1为H或胺保护基；
R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述接触导致水分子的形成。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述接触在酸的存在下进行。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、尿酸、牛磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、氨基甲基膦酸、三氟乙酸(TFA)、膦酸、硫酸、硝酸、磷酸、盐酸、乙烷磺酸(ESA)或它们的任意组合。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述酸为TFA。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其中R1为胺保护基。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。
9.如权利要求1-8任一项所述的方法，其中R2为C1-10烷基。
10.如权利要求9所述的方法，其中R2为甲基。
11.如权利要求1-10任一项所述的方法，其中各R3为H。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述式(1)的化合物或其盐具有式(4)的结构：
13.如权利要求1所述的方法，其中所述式(1)的化合物具有式(4)的结构：
14.用于制备式(5)的化合物或其盐的方法
包括：使式(1)的化合物或其盐与催化剂接触，
其中：
R1为H或胺保护基；
R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述催化剂包括路易斯酸或其溶剂化物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述路易斯酸具有式MXn，其中M为Cu、Zn、B、Ti、Fe、Ni、Co、Al或Ag，其中X为卤根、三氟甲磺酸根、磷酸根、氟磷酸根或乙酸根，和其中n为1、2、3或4。
17.如权利要求16所述的方法，其中M为Cu。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述路易斯酸为铜盐。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述铜盐为三氟甲烷磺酸铜(II)(Cu(OTf)2)。
20.如权利要求14-19任一项所述的方法，其中所述接触在溶剂的存在下进行。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述溶剂包括THF。
23.如权利要求14-22任一项所述的方法，其中R1为胺保护基。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。
26.如权利要求14-25任一项所述的方法，其中R2为C1-10烷基。
27.如权利要求26所述的方法，其中R2为甲基。
28.如权利要求14-27任一项所述的方法，其中各R3为H。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述式(5)的化合物或其盐具有式(6)的结构：
30.如权利要求14所述的方法，其中所述式(5)的化合物具有式(6)的结构：
31.用于制备式(7)的盐的方法
包括：使式(5)的化合物或其盐与金属氢氧化物接触，
其中：
R1为H或胺保护基；
R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
A为阳离子。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述阳离子为碱金属阳离子。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述碱金属阳离子为锂阳离子。
34.如权利要求31-33任一项所述的方法，其中R1为胺保护基。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。
37.如权利要求31-36任一项所述的方法，其中R2为C1-10烷基。
38.如权利要求37所述的方法，其中R2为甲基。
39.如权利要求31-38任一项所述的方法，其中各R3为H。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述式(7)的盐具有式(8)的结构：
41.用于制备式(9)的化合物或其盐的方法
包括：使式(7)的化合物或其盐与偶联试剂和氢氧化铵接触，
其中：
R1为H或胺保护基；
R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
A为阳离子。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述阳离子为碱金属阳离子。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述碱金属阳离子为锂阳离子。
44.如权利要求41-43任一项所述的方法，其中所述接触在溶剂的存在下进行。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述溶剂包括DMF。
47.如权利要求41-46所述的方法，其中所述接触在酸的存在下进行。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、尿酸、牛磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、氨基甲基膦酸、三氟乙酸(TFA)、膦酸、硫酸、硝酸、磷酸、盐酸、乙烷磺酸(ESA)或它们的任意组合。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述酸为三氟乙酸(TFA)。
50.如权利要求41-49任一项所述的方法，其中所述偶联试剂为羰基二咪唑(CDI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、羟基苯并三唑(HOBt)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)或苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述偶联试剂为CDI。
52.如权利要求41-51任一项所述的方法，其中R1为胺保护基。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。
55.如权利要求41-54任一项所述的方法，其中R2为C1-10烷基。
56.如权利要求55所述的方法，其中R2为甲基。
57.如权利要求41-56任一项所述的方法，其中各R3为H。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述式(9)的化合物或其盐具有式(10)的结构：
59.如权利要求41所述的方法，其中所述式(9)的化合物具有式(10)的结构：
60.用于制备式(11)的盐的方法
包括：使式(9)的化合物或其盐与对甲苯磺酸一水合物(pTSA·H2O)接触，
其中：
R1为H或胺保护基；
R2为H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基；和
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、或芳基。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述接触在酸的存在下进行。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、尿酸、牛磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、氨基甲基膦酸、三氟乙酸(TFA)、膦酸、硫酸、硝酸、磷酸、盐酸、乙烷磺酸(ESA)或它们的任意组合。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述酸为三氟乙酸(TFA)。
64.如权利要求60-63任一项所述的方法，其中所述接触在溶剂的存在下进行。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(ME-THF)、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的任意组合。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述溶剂包括THF。
67.如权利要求60-66任一项所述的方法，其中R1为胺保护基。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、羧基苄基基团(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)、对甲苯磺酰基(Ts)或氯甲酸三氯乙酯(Troc)。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述胺保护基为叔丁基氧基羰基基团(Boc)。
70.如权利要求60-69任一项所述的方法，其中R2为C1-10烷基。
71.如权利要求70所述的方法，其中R2为甲基。
72.如权利要求60-71任一项所述的方法，其中各R3为H。
73.如权利要求72所述的方法，其中式(11)的盐具有式(12)的结构：
74.用于制备对映体富集的式(12)的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的方法，
包括：
a)使包括(R)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物和(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的混合物与水和第一有机溶剂接触；
b)通过过滤将(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物从混合物中分离以形成对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物；和
c)将所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物与第二有机溶剂、水或它们的任意组合接触以形成结晶形式的对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。
75.如权利要求74所述的方法，其进一步包括湿磨所述结晶形式的对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。
76.如权利要求74或75所述的方法，其进一步包括使用一个或多个温度循环将所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物退火。
77.如权利要求74-76任一项所述的方法，其中所述第一有机溶剂包括乙腈。
78.如权利要求74-77任一项所述的方法，其中在所述接触中使用约200:1-约1:200的水对第一有机溶剂的比率(v/v)。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述水对第一有机溶剂的比率(v/v)为约5:1-约1:5。
80.如权利要求74-79任一项所述的方法，其中在所述过滤之后，所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物在滤液部分中。
81.如权利要求74-80任一项所述的方法，其中所述第二有机溶剂包括DMSO。
82.如权利要求81所述的方法，其包括使所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物与二甲亚砜(DMSO)和水接触。
83.如权利要求81或82所述的方法，其中在所述接触中使用约200:1-约1:200的水对DMSO的比率(v/v)。
84.如权利要求83所述的方法，其中所述水对DMSO的比率(v/v)为约5:1-约1:5。
85.用于制备对映体富集的式(12)的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物的方法，
包括：
a)使式(13)的盐与氢氧化钠和甲苯接触以形成式(14)的化合物；
b)使式(15)的化合物与叠氮化钠、乙酸乙酯和DMSO接触以形成式(16)的化合物；
c)使式(14)的化合物与式(16)的化合物和TFA接触以形成式(4)的化合物；
d)使式(4)的化合物与三氟甲烷磺酸铜(II)(Cu(OTf)2)、THF和甲苯接触以形成式(6)的化合物；
e)使式(6)的化合物与氢氧化锂和乙醇接触以形成式(8)的盐；
f)使式(8)的盐与CDI、TFA、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和氢氧化铵接触以形成式(10)的化合物；
g)使式(10)的化合物与对甲苯磺酸一水合物(pTsOH·H2O)和THF接触以形成式(12)的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物；
h)使式(12)的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物与乙腈和水接触以形成混合物；
i)通过过滤将(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物从所述混合物中分离以形成对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物；和
j)将所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物与DMSO和水接触以形成结晶形式的对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。
86.如权利要求85所述的方法，其进一步包括湿磨所述结晶形式的对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物。
87.如权利要求85所述的方法，其进一步包括使用一个或多个温度循环将所述对映体富集的(S)-尼拉帕利对甲苯磺酸盐一水合物退火。
88.式(7)的盐，
其中：
R1为H或胺保护基；
各R3独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-10卤...
【专利技术属性】
技术研发人员：A斯图尔特，AJ托托，FX陈，G吴，
申请(专利权)人：特沙诺有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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