用于治疗肺癌的结合物制造技术

本发明专利技术基于以下发现：6‑β‑纳曲醇与维生素D以及化疗剂一起共同给药使肺癌细胞生长进一步降低。与单独给药时每种药剂的作用的总和相比，6‑β‑纳曲醇与维生素D的组合使癌细胞的生长更大程度的降低。

A combination for the treatment of lung cancer

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肺癌的结合物
本专利技术涉及用于治疗肺癌的化合物以及治疗肺癌的方法，所述方法包括给予所述化合物。
技术介绍
2012年，肺癌导致全球所有癌症相关死亡的大约20％，是男性最常见的癌症相关死亡原因。目前，在英国，患有肺癌的受试者的五年存活率在任何癌症亚组中第二低。通常，对于所有诊断出患有肺癌的患者，仅10％在诊断后存活五年或更长时间。个体存活率取决于进行诊断时所处的病期和存在的肺癌的类型。大多数肺癌由长期吸烟引起，而少数病例发生在从未吸烟的受试者中。有几种遗传突变可使受试者易患肺癌，而其他环境因素如暴露于空气污染、氡气、二手烟或石棉也增加了发生该疾病的风险。由于与发生肺癌相关的多数致病因素是环境因素，因此诊断出患有肺癌的受试者的平均年龄超过70岁。目前，尚没有有效的高通量筛选方法在症状发作之前检测肺癌的存在。症状前诊断使得能够在早期进行治疗干预，并因此增加存活的可能性。然而，多数肺癌是在中晚期诊断出来的。这主要是由于与肺癌相关的症状与吸烟者已经经历的症状相似，这可导致诊断的严重延迟。当空气污染物中存在的致癌物使激活原癌基因如K-ras或EGFR的DNA突变或使肿瘤抑制基因如p53失活时，肺癌就会发生。通常，肺癌通过外科手术方法、化学疗法或放射疗法或以上的任何组合进行治疗。市场上也出现了少数靶向肺癌疗法。然而，肺癌受试者的存活率需要提高，并且可实现这一点的一种方式是开发新的疗法。因此，持续需要开发有效的肺癌治疗方法。
技术实现思路
本专利技术基于以下发现：6-β-纳曲醇与维生素D以及化疗剂一起共同给药使肺癌细胞生长进一步降低。与单独给药时每种药剂的作用的总和相比，6-β-纳曲醇与维生素D的组合使癌细胞的生长更大程度的降低。本专利技术基于以下发现：6-β-纳曲醇通过细胞抑制机制起作用，而不是引起细胞毒性，引起细胞毒性是6-β-纳曲醇前体纳曲酮介导抗癌活性的机制。此外，在等效剂量下实现了6-β-纳曲醇和纳曲酮的差异化作用。重要的是，在与本专利技术有关的剂量方案下，当将纳曲酮给予受试者用于治疗癌症时激活的特定代谢途径阻止了在人体内形成大量的6-β-纳曲醇。因此，在本专利技术的第一方面，提供6-β-纳曲醇，其与维生素D或其活性代谢物依次、分开或同时给药，用于治疗患有肺癌的受试者，用于治疗患有肺癌的受试者。在本专利技术的第二方面，提供一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，其包括给予治疗有效量的6-β-纳曲醇，其中所述受试者还被给予维生素D或其活性代谢物。附图说明本专利技术通过参考以下附图进一步限定，其中：图1示出了当以0.001μM、0.01μM、0.1μM或1μM的药物浓度给药时，6-β-纳曲醇(6BN)和纳曲酮(NTX)对A549(肺癌)和HCT116(结肠直肠癌)细胞数的影响。与其中细胞未给予6-β-纳曲醇或纳曲酮的对照(0)一起进行实验。图2示出了给予10nM的NTX(LDN)、10μM的NTX、10nM的6BN、10μM的6BN、100nM的骨化三醇(CCT)，或10nM的NTX(LDN)、10μM的NTX、10nM的6BN或10μM的6BN与CCT的组合后对A549(肺癌)和HCT116(结肠直肠癌)细胞系中细胞数量(a和b)和细胞活力(c和d)的影响。与其中细胞未给予6BN、NTX或CCT的对照(UN)一起进行实验。具体实施方式本专利技术基于以下发现：6-β-纳曲醇以特定剂量方案给药可有效地阻止肺癌细胞的生长。当与其他化疗剂和其他药剂如维生素D组合给药时，6-β-纳曲醇还显示具有协同效应。重要的是，给予6-β-纳曲醇导致细胞生长降低，但不会引起细胞毒性。因此，设想以指定方案给予6-β-纳曲醇将仅靶向正在进行增殖的细胞，而使体细胞不受影响。给予仅靶向疾病细胞的药物可能会使脱靶效应显著降低，当给予通过细胞毒性机制起作用的抗癌药时，观察到所述脱靶效应。因此，6-β-纳曲醇与其他抗癌药组合给药将提高治疗功效，并减少通常由将疗法中的传统抗癌药组合所产生的固有的巨大副作用。此外，由于由给予仅靶向疾病的增殖细胞的药剂所产生的副作用最小，可以设想在组合疗法中给予6-β-纳曲醇可使第二种抗癌药能够以更大的剂量给药。参考以下定义可进一步理解本专利技术：如本文所用，“6-β-纳曲醇”指17-(环丙基甲基)-4，5-环氧吗啡烷-3，6β，14-三醇(CAS号49625-89-0)及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、笼形包合物和前药。6-β-纳曲醇为纳曲酮的活性代谢产物。术语6-β-纳曲醇也涵盖其功能上等效的类似物和代谢物，以及上述任一种的药学上可接受的盐，其在本专利技术中体现的6-β-纳曲醇的新用途方面保持功能上的等效。如本文所用，“化疗剂”具有其在本领域中使用的常规含义。就本专利技术的目的而言，术语化疗剂包括在短语“抗癌药”内。如本文所用，术语“受试者”指将成为根据本专利技术待使用6-β-纳曲醇的治疗的接受者的任何动物(例如哺乳动物)，包括，但不限于，人类、非人类灵长类动物、犬科动物、猫科动物、啮齿动物等。通常，关于人类受试者，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。如本文所用，术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”以及“治疗(totreat)”指：1)治愈、减缓和/或停止所诊断出的病理状况或病症的进展的治疗措施，和2)预防和/或减缓目标病理状况或病症的发展的预防(prophylactic)措施或防止性(preventative)措施。因此，需要治疗的那些受试者包括已经患有所述病症的那些：易于患有所述病症的那些；以及待预防所述病症的那些。在一些情况下，如果受试者显示出下述中的一种或多种，则根据本专利技术受试者的肿瘤/癌症被成功地“治疗”：癌细胞的数量减少或者完全缺失：肿瘤尺寸的减小：癌细胞浸润至外周器官(包括，例如，癌扩散至软组织和骨骼)的抑制或缺失：肿瘤转移的抑制或缺失；肿瘤生长的抑制或缺失；发病率和死亡率降低；肿瘤的致肿瘤性、肿瘤发生的频率或肿瘤发生的能力降低；肿瘤中癌干细胞的数量或频率降低：肿瘤发生细胞分化为非肿瘤发生状态：或所述效果的一些组合。如本文所用，术语“肿瘤/癌症”指由过度的细胞生长、增殖和/或存活所产生的任何组织块，其为良性的(非癌性的)或恶性的(癌性的)，包括癌前病变。术语“肿瘤/癌症”和“赘生物”可互换使用。肿瘤和癌症包括良性、恶性、转移性和非转移性类型，并包括肿瘤的任何阶段(I、II、III、IV或V)或级别(G1、G2、G3等)，或癌症，或正在进展、恶化、稳定或缓解的转移。根据本专利技术的第一方面，提供6-β-纳曲醇，其与维生素D或其活性代谢物同时、分开或依次给药，用于治疗患有肺癌的受试者。如本文所用，“维生素D”指维生素D和维生素D的代谢途径的任何中间体或产物，其产生能够增强6-β-纳曲醇的细胞抑制作用的代谢物。代谢物可指维生素D前体，其可掺入受试者体内天然存在的维生素D合成途径中以进行本专利技术的疗法。或者，代谢物可指衍生自利用维生素本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.6-β-纳曲醇，用于与维生素D或其活性代谢物依次、分开或同时给药，用于治疗患有肺癌的受试者。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170328 GB 1704909.91.6-β-纳曲醇，用于与维生素D或其活性代谢物依次、分开或同时给药，用于治疗患有肺癌的受试者。


2.根据前述权利要求任一项所述的用于使用的6-β-纳曲醇，其中所述受试者正在进行或被选择进行使用抗癌药的治疗。


3.根据前述权利要求任一项所述的用于使用的6-β-纳曲醇，其中在第一治疗阶段中将所述6-β-纳曲醇给予需要其的受试者，随后是恢复期，然后随后在第二治疗阶段中给予抗癌药。


4.根据权利要求3所述的用于使用的6-β-纳曲醇，其中所述恢复期为1至7天，优选2至5天，更优选3至5天。


5.根据权利要求2所述的用于使用的6-β-纳曲醇，其中所述6-β-纳曲醇和抗癌药同时给药。


6.根据权利要求2至5中任一项所述的用于使用的6-β-纳曲醇，其中所述抗癌药为细胞周期抑制剂或诱导细胞抑制的药剂。


7.根据权利要求6所述的用于使用的6-β-纳曲醇，其中所述细胞周期抑制剂选自夫拉平度、瑞博西尼、星形孢菌素/UCN-01、玻玛西尼和帕博西尼，及其任何组合。


8.根据前述权利要求任一项所述的用于使用的6...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·达尔格利什，W·吕，
申请(专利权)人：LDN制药有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB