【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)或其修饰形式的工程化细胞及相关方法相关申请的交叉引用本申请要求以下申请的优先权：2017年4月7日提交的标题为“表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)或其修饰形式的工程化细胞及相关方法(ENGINEEREDCELLSEXPRESSINGPROSTATE-SPECIFICMEMBRANEANTIGEN(PSMA)ORAMODIFIEDFORMTHEREOFANDRELATEDMETHODS)”的美国临时申请号62/483,313；2017年8月30日提交的标题为“表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)或其修饰形式的工程化细胞及相关方法(ENGINEEREDCELLSEXPRESSINGPROSTATE-SPECIFICMEMBRANEANTIGEN(PSMA)ORAMODIFIEDFORMTHEREOFANDRELATEDMETHODS)”的美国临时申请号62/552,354；2017年9月7日提交的标题为“表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)或其修饰形式的工程化细胞及相关方法(ENGINEEREDCELLSEXPRES...
【技术保护点】
1.一种工程化细胞，其包含：/n前列腺特异性膜抗原(PSMA)或其修饰形式；以及/n嵌合受体和/或重组抗原受体。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170407 US 62/483,313;20170830 US 62/552,354;20171.一种工程化细胞，其包含：
前列腺特异性膜抗原(PSMA)或其修饰形式；以及
嵌合受体和/或重组抗原受体。
2.一种工程化细胞，其包含：
编码前列腺特异性膜抗原(PSMA)或其修饰形式的核酸；以及
编码嵌合受体和/或重组抗原受体的核酸。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式在所述细胞的表面上表达。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式包含细胞外部分和跨膜结构域。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式，任选地所述细胞外部分，能够由PSMA靶向分子或其部分识别。
6.根据权利要求5所述的工程化细胞，其中所述PSMA靶向分子或其部分：能够结合PSMA和/或其修饰形式，和/或
能够结合PSMA的活性位点和/或PSMA的修饰形式的活性位点，和/或能够被PSMA切割和/或被PSMA的修饰形式切割；和/或
是PSMA和/或其修饰形式的拮抗剂、选择性拮抗剂、反向激动剂、选择性反向激动剂、激动剂、选择性激动剂、抑制剂和/或选择性抑制剂。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式包含N-乙酰化α-连接的酸性二肽酶(NAALADase)结构域，和/或包含一个或多个活性位点残基和/或参与PSMA底物结合和/或PSMA催化活性的残基，其参考SEQIDNO:23所示的氨基酸序列中的位置任选地是在位置210、257、269、272、377、387、387、424、424、425、433、436、453、517、518、519、552、553、534、535、536、552、553、628、666、689、699和/或700处的残基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式是人PSMA或其修饰形式。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式是野生型PSMA，任选地野生型人PSMA。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式包含SEQIDNO:23所示的氨基酸序列或其细胞外和/或跨膜结构域，或展现与SEQIDNO:23或其细胞外和/或跨膜结构域至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性的氨基酸序列。
11.根据权利要求1-8和10中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式是经修饰的PSMA，所述经修饰的PSMA与野生型或未经修饰的PSMA相比包含一个或多个氨基酸修饰。
12.根据权利要求11所述的工程化细胞，其中所述野生型或未经修饰的PSMA是人PSMA，和/或包含SEQIDNO:23所示的氨基酸序列或展现与其至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性的氨基酸序列。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的工程化细胞，其中所述一个或多个氨基酸修饰包含一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的工程化细胞，其中与所述野生型或未经修饰的PSMA相比，所述经修饰的PSMA(i)展现出降低的内源性信号传导；(ii)展现出增加的细胞表面表达；和/或(iii)展现出降低的细胞内化。
15.根据权利要求1-8和10-14中任一项所述的工程化细胞，其中参考SEQIDNO:23所示的氨基酸序列中的位置，所述经修饰的PSMA包含与W2G对应的至少一个氨基酸取代或者不包含W2或者不包含在位置2处的任何残基。
16.根据权利要求15所述的工程化细胞，其中所述经修饰的PSMA包含SEQIDNO:24所示的氨基酸序列或其片段，或展现与SEQIDNO:24或其片段至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且包含所述至少一个氨基酸取代的氨基酸序列。
17.根据权利要求1-8和10-16中任一项所述的工程化细胞，其中与所述野生型或未经修饰的PSMA相比，所述经修饰的PSMA包含所述细胞内部分中的一个或多个N末端氨基酸残基的缺失。
18.根据权利要求17所述的工程化细胞，其中与所述野生型或未经修饰的PSMA相比，所述经修饰的PSMA包含至多2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个或18个N末端氨基酸残基的缺失。
19.根据权利要求1-8和10-18中任一项所述的工程化细胞，其中参考SEQIDNO:23所示的氨基酸序列中的位置，与所述野生型或未经修饰的PSMA相比，所述经修饰的PSMA包含在从位置2、3、4或5的残基开始并且直至位置6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的N末端处的连续氨基酸序列的缺失。
20.根据权利要求1-8和10-19中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式包含SEQIDNO:25或52所示的氨基酸序列或其片段，或展现与SEQIDNO:25或52或其片段至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且包含一个或多个N末端氨基酸残基的缺失并且任选地含有甲硫氨酸起始密码子的氨基酸序列。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式由以下编码：SEQIDNO:26或53所示的核酸序列或其片段；或展现与SEQIDNO:26或53或其片段至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且任选地含有编码甲硫氨酸起始密码子的核酸的核酸序列。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式由被修饰为无CpG和/或经密码子优化的核酸序列编码。
23.根据权利要求22所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式由以下编码：SEQIDNO:27所示的核酸序列或其片段；或展现与SEQIDNO:27或其片段至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且任选地含有编码甲硫氨酸起始密码子的核酸的核酸序列。
24.根据权利要求1-8和10-23中任一项所述的工程化细胞，其中：
所述经修饰的PSMA包含所述野生型或未经修饰的PSMA的跨膜结构域的全部或基本上全部；或
所述经修饰的PSMA包含具有与所述野生型或未经修饰的PSMA的跨膜结构域相同或至少相同数量的氨基酸的跨膜结构域。
25.根据权利要求5-24中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA靶向分子是或包含小分子、配体、抗体或其抗原结合片段、适体、肽或其缀合物。
26.根据权利要求5-25中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA靶向分子是或包含小分子。
27.根据权利要求26所述的工程化细胞，其中所述小分子选自2-(3-{1-羧基-5-[(6-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)、(氨基苯乙烯基)吡啶鎓(ASP)染料、2-(3-[1-羧基-5-[(5-碘-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基]-脲基)-戊二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-羧基-5-(4-碘-苯甲酰氨基)-戊基]-脲基]-戊二酸(DCIBzL或YC-7)、1-(3-羧基-4-(3-羟基-6-氧代-6H-呫吨-9-基)苯基氨基)-9,16,24-三氧代-1-硫氧代-2,8,17,23,25-五氮杂二十八烷-7,22,26,28-四甲酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-氟-3-[羟基甲基]丁基)鸟嘌呤(FHBG)、Glu-脲-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(膦酰基甲基)戊二酸、2-PMPA、氟苯甲酰氨基磷酸酯、(2S,4S)-2-氟-4-(膦酰基甲基)戊二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-S-甲基-L-半胱氨酸(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-二羧基丙基)脲基]戊二酸(DUPA)、PSMAN、N'-双[2-羟基-5-(羧基乙基)苄基]乙二胺-N,N'-二乙酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405和N-[[[(1S)-1-羧基-3-甲基丁基]氨基]羰基]-L-谷氨酸(ZJ43)、(S)-2-(4-碘苄基膦酰基甲基)-戊二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-氨基-4-羟基-蝶啶-6-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-羧基-丙基)-羟基-磷酰基甲基]-戊二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-氨基-3'-羧基-丙基)-羟基磷酰基]甲基}-戊二酸(EPE)和(2S)-2-{[(2-羧基-乙基)-羟基-磷酰基]甲基}-戊二酸(SPE)。
28.根据权利要求27所述的工程化细胞，其中所述PSMA靶向分子是或包含2-(3-{1-羧基-5-[(6-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)或N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)。
29.根据权利要求5-25中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA靶向分子是或包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段任选地具有与PSMA特异性地结合的结合位点。
30.根据权利要求29所述的工程化细胞，其中所述抗体或其抗原结合片段选自J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、及其抗原结合片段和衍生物，或包含CDR3、VH和/或VL，和/或竞争与PSMA结合或结合与任何前述相同的PSMA表位。
31.根据权利要求5-25中任一项所述的工程化细胞，其中所述PSMA靶向分子是或包含适体或其缀合物。
32.根据权利要求31所述的工程化细胞，其中所述适体包含A9、A10、A10g、A10-3.2或SZT101或其缀合物。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的工程化细胞，其中所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体能够结合如下靶抗原，所述靶抗原与疾病、障碍或病症的细胞或组织相关，对疾病、障碍或病症的细胞或组织是特异的，和/或在疾病、障碍或病症的细胞或组织上表达。
34.根据权利要求33所述的工程化细胞，其中所述疾病、障碍或病症是感染性疾病或障碍、自身免疫性疾病、炎性疾病、或肿瘤或癌症。
35.根据权利要求33或权利要求34所述的工程化细胞，其中所述靶抗原是肿瘤抗原。
36.根据权利要求33-35中任一项所述的工程化细胞，其中所述靶抗原选自αvβ6整合素(avb6整合素)、B细胞成熟抗原(BCMA)、B7-H3、B7-H6、碳酸酐酶9(CA9，也称为CAIX或G250)、癌症-睾丸抗原、癌症/睾丸抗原1B(CTAG，也称为NY-ESO-1和LAGE-2)、癌胚抗原(CEA)、细胞周期蛋白、细胞周期蛋白A2、CC基序趋化因子配体1(CCL-1)、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、硫酸软骨素蛋白聚糖4(CSPG4)、表皮生长因子蛋白(EGFR)、截短的表皮生长因子蛋白(tEGFR)、III型表皮生长因子受体突变(EGFRvIII)、上皮糖蛋白2(EPG-2)、上皮糖蛋白40(EPG-40)、肝配蛋白B2、肝配蛋白受体A2(EPHa2)、雌激素受体、Fc受体样蛋白5(FCRL5；也称为Fc受体同源物5或FCRH5)、胎儿乙酰胆碱受体(胎儿AchR)、叶酸结合蛋白(FBP)、叶酸受体α、神经节苷脂GD2、O-乙酰化GD2(OGD2)、神经节苷脂GD3、糖蛋白100(gp100)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖(GPC3)、G蛋白偶联受体5D(GPCR5D)、Her2/neu(受体酪氨酸激酶erb-B2)、Her3(erb-B3)、Her4(erb-B4)、erbB二聚体、人高分子量黑色素瘤相关抗原(HMW-MAA)、乙型肝炎表面抗原、人白细胞抗原A1(HLA-A1)、人白细胞抗原A2(HLA-A2)、IL-22受体α(IL-22Rα)、IL-13受体α2(IL-13Rα2)、激酶插入结构域受体(kdr)、κ轻链、L1细胞粘附分子(L1-CAM)、L1-CAM的CE7表位、含有富亮氨酸重复序列的蛋白8家族成员A(LRRC8A)、路易斯Y、黑色素瘤相关抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、间皮素(MSLN)、c-Met、鼠类巨细胞病毒(CMV)、粘蛋白1(MUC1)、MUC16、自然杀伤细胞2族成员D(NKG2D)配体、黑色素A(MART-1)、神经细胞粘附分子(NCAM)、癌胚胎抗原、优先表达的黑色素瘤抗原(PRAME)、孕酮受体、前列腺特异性抗原、前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)、存活蛋白、滋养层糖蛋白(TPBG，也称为5T4)、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)、酪氨酸酶相关蛋白1(TRP1，也称为TYRP1或gp75)、酪氨酸酶相关蛋白2(TRP2，也称为多巴色素互变异构酶、多巴色素δ异构酶或DCT)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、Wilms肿瘤1(WT-1)、病原体特异性或病原体表达的抗原、或与通用标签相关的抗原、和/或生物素化分子、和/或由HIV、HCV、HBV或其他病原体表达的分子。
37.根据权利要求33-36中任一项所述的工程化细胞，其中所述靶抗原选自ROR1、B细胞成熟抗原(BCMA)、碳酸酐酶9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受体酪氨酸激酶erbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、间皮素、CEA和乙型肝炎表面抗原、抗叶酸受体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖蛋白2(EPG-2)、上皮糖蛋白40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二聚体、EGFRvIII、叶酸结合蛋白(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎儿乙酰胆碱受体、GD2、GD3、G蛋白偶联受体5D(GPCR5D)、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、激酶插入结构域受体(kdr)、κ轻链、路易斯Y、L1细胞粘附分子(L1-CAM)、黑色素瘤相关抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、优先表达的黑色素瘤抗原(PRAME)、存活蛋白、TAG72、B7-H6、IL-13受体α2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-A1、MAGEA1、HLA-A2、NY-ESO-1、PSCA、叶酸受体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6整合素、8H9、NCAM、VEGF受体、5T4、胎儿AchR、NKG2D配体、CD44v6、双重抗原、癌症-睾丸抗原、间皮素、鼠CMV、粘蛋白1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、癌胚胎抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胚抗原(CEA)、Her2/neu、雌激素受体、孕酮受体、肝配蛋白B2、CD123、c-Met、GD-2、O-乙酰化GD2(OGD2)、CE7、Wilms肿瘤1(WT-1)、细胞周期蛋白、细胞周期蛋白A2、CCL-1、CD138、病原体特异性抗原和与通用标签相关的抗原。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的工程化细胞，其中嵌合受体和/或所述重组抗原受体是或包含功能性非TCR抗原受体或者TCR或其抗原结合片段。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的工程化细胞，其中嵌合受体和/或所述重组抗原受体是嵌合抗原受体(CAR)。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的工程化细胞，其中嵌合受体和/或所述重组抗原受体包含含有抗原结合结构域的细胞外结构域。
41.根据权利要求40所述的工程化细胞，其中所述抗原结合结构域是或包含抗体或其抗体片段，所述抗体片段任选地是单链片段。
42.根据权利要求41所述的工程化细胞，其中所述片段包含通过柔性接头连接的抗体可变区。
43.根据权利要求41或权利要求42所述的工程化细胞，其中所述片段包含scFv。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的工程化细胞，其中嵌合受体和/或所述重组抗原受体还包含间隔子和/或铰链区。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的工程化细胞，其中嵌合受体和/或所述重组抗原受体包含细胞内信号传导区域。
46.根据权利要求45所述的工程化细胞，其中所述细胞内信号传导区域包含细胞内信号传导结构域。
47.根据权利要求46所述的工程化细胞，其中所述细胞内信号传导结构域是或包含初级信号传导结构域、能够在T细胞中诱导初级激活信号的信号传导结构域、T细胞受体(TCR)组分的信号传导结构域、和/或包含基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)的信号传导结构域。
48.根据权利要求47所述的工程化细胞，其中所述细胞内信号传导结构域是或包含CD3链任选CD3-zeta(CD3ζ)链的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。
49.根据权利要求45-48中任一项所述的工程化细胞，其中嵌合受体和/或所述重组抗原受体还包含设置在所述细胞外结构域与所述细胞内信号传导区域之间的跨膜结构域。
50.根据权利要求45-49中任一项所述的工程化细胞，其中所述细胞内信号传导区域还包含共刺激信号传导区域。
51.根据权利要求50所述的工程化细胞，其中所述共刺激信号传导区域包含T细胞共刺激分子的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。
52.根据权利要求50或权利要求51所述的工程化细胞，其中所述共刺激信号传导区域包含CD28、4-1BB或ICOS的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。
53.根据权利要求50-52中任一项所述的工程化细胞，其中所述共刺激信号传导区域位于所述跨膜结构域与所述细胞内信号传导区域之间。
54.根据权利要求2-53中任一项所述的工程化细胞，其中编码所述PSMA或其修饰形式的核酸和编码嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸被包含在由所述细胞包含的一个或多个多核苷酸内。
55.根据权利要求54所述的工程化细胞，其中所述一个或多个多核苷酸是一个多核苷酸，并且编码所述PSMA或其修饰形式的核酸和编码所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸可操作地连接至相同的启动子，并且任选地通过内部核糖体进入位点(IRES)或编码自切割肽或导致核糖体跳跃的肽的核酸分开，所述自切割肽或导致核糖体跳跃的肽任选地是T2A、P2A、E2A或F2A。
56.根据权利要求39-55中任一项所述的工程化细胞，其中编码所述PSMA或其修饰形式的核酸和编码所述CAR的核酸被包含在由所述细胞包含的一个多核苷酸内，所述多核苷酸按5’至3’的顺序包含：
i)编码信号肽的核酸；
ii)编码所述CAR的核酸，所述CAR包含scFv；间隔子；跨膜结构域；包含共刺激信号传导区域、和CD3-zeta(CD3ζ)链的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分的细胞内区域；
iii)编码自切割肽或导致核糖体跳跃的肽的核酸序列，所述自切割肽或导致核糖体跳跃的肽任选地是T2A、P2A、E2A或F2A；以及
iv)编码所述PSMA或其修饰形式的核酸，所述PSMA或其修饰形式任选地包含SEQIDNO:52所示的氨基酸序列或其片段；或展现与SEQIDNO:52或其片段至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且包含所述一个或多个N末端氨基酸残基的缺失的氨基酸序列。
57.根据权利要求55或56所述的工程化细胞，其中编码所述PSMA或其修饰形式的核酸和编码所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸可操作地连接至两个不同的启动子。
58.根据权利要求55-57中任一项所述的工程化细胞，其中编码所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸存在于编码所述PSMA或其修饰形式的核酸的下游。
59.根据权利要求54-58中任一项所述的工程化细胞，其中所述一个或多个多核苷酸包含两个不同的多核苷酸，编码所述PSMA或其修饰形式的核酸和编码所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸可操作地连接至两个不同的启动子，和/或编码所述PSMA或其修饰形式的核酸和编码所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸存在于或被插入在所述细胞的基因组内的不同位置。
60.根据权利要求1-59中任一项所述的工程化细胞，其中：
所述细胞是免疫细胞；
所述细胞是T细胞，任选地选自CD4+T细胞及其亚型和CD8+T细胞及其亚型；
所述细胞是NK细胞；和/或
所述细胞源自多潜能或多能细胞，其任选地是iPSC。
61.根据权利要求60所述的工程化细胞，其中：
所述细胞是如下T细胞，所述T细胞选自中枢记忆T细胞、效应记忆T细胞、幼稚T细胞、干细胞中枢记忆T细胞、效应T细胞和调节性T细胞；和/或
所述细胞包含多种细胞，所述多种细胞包含至少50％的如下细胞的群体，所述细胞选自：CD4+T细胞、CD8+T细胞、中枢记忆T细胞、效应记忆T细胞、幼稚T细胞、干细胞中枢记忆T细胞、效应T细胞和调节性T细胞。
62.根据权利要求61所述的工程化细胞，其中所述细胞是调节性T细胞。
63.根据权利要求60-62中任一项所述的工程化细胞，其还包含重组FOXP3或其变体。
64.一种多核苷酸，其包含编码前列腺特异性膜抗原(PSMA)或其修饰形式的第一核酸和编码嵌合受体和/或重组抗原受体的第二核酸。
65.根据权利要求64所述的多核苷酸，其中编码所述PSMA或其修饰形式的核酸和编码所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸可操作地连接至相同的启动子，并且任选地通过内部核糖体进入位点(IRES)或编码自切割肽或导致核糖体跳跃的肽的核酸分开，所述自切割肽或导致核糖体跳跃的肽任选地是T2A、P2A、E2A或F2A。
66.根据权利要求64所述的多核苷酸，其中编码所述PSMA或其修饰形式的核酸和编码所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸可操作地连接至两个不同的启动子。
67.根据权利要求64-66中任一项所述的多核苷酸，其中编码所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸存在于编码所述PSMA或其修饰形式的核酸的下游。
68.多核苷酸组，其包含含有编码前列腺特异性膜抗原(PSMA)或其修饰形式的核酸的第一多核苷酸和含有编码嵌合受体和/或重组抗原受体的核酸的第二多核苷酸。
69.一种组合物，其包含根据权利要求68所述的多核苷酸组。
70.根据权利要求64-69中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中编码所述PSMA或其修饰形式的核酸和编码所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体的核酸各自独立地可操作地连接至启动子。
71.根据权利要求64-70中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的PSMA或其修饰形式能够在细胞表面上表达。
72.根据权利要求64-71中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的PSMA或其修饰形式包含细胞外部分和跨膜结构域。
73.根据权利要求64-72中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述PSMA或其修饰形式，任选地所述细胞外部分，能够由PSMA靶向分子或其部分识别。
74.根据权利要求73所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述PSMA靶向分子或其部分：
能够结合PSMA和/或其修饰形式，和/或
能够结合PSMA的活性位点和/或PSMA的修饰形式的活性位点，和/或
能够被PSMA切割和/或被PSMA的修饰形式切割；和/或
是PSMA和/或其修饰形式的拮抗剂、选择性拮抗剂、反向激动剂、选择性反向激动剂、激动剂、选择性激动剂、抑制剂和/或选择性抑制剂。
75.根据权利要求64-74中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的PSMA或其修饰形式包含N-乙酰化α-连接的酸性二肽酶(NAALADase)结构域，和/或包含一个或多个活性位点残基和/或参与PSMA底物结合和/或PSMA催化活性的残基，其参考SEQIDNO:23所示的氨基酸序列中的位置任选地是在位置210、257、269、272、377、387、387、424、424、425、433、436、453、517、518、519、552、553、534、535、536、552、553、628、666、689、699和/或700处的残基。
76.根据权利要求64-75中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的PSMA或其修饰形式是人PSMA或其修饰形式。
77.根据权利要求64-76中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的PSMA或其修饰形式是野生型PSMA，任选地野生型人PSMA。
78.根据权利要求64-77中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的PSMA或其修饰形式包含SEQIDNO:23所示的氨基酸序列或其细胞外和/或跨膜结构域，或展现与SEQIDNO:23或其细胞外和/或跨膜结构域至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性的氨基酸序列。
79.根据权利要求64-76和78中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的PSMA或其修饰形式是经修饰的PSMA，所述经修饰的PSMA与野生型或未经修饰的PSMA相比包含一个或多个氨基酸修饰。
80.根据权利要求79所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述野生型或未经修饰的PSMA是人PSMA，和/或包含SEQIDNO:23所示的氨基酸序列或展现与其至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性的氨基酸序列。
81.根据权利要求79或权利要求80所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述一个或多个氨基酸修饰包含一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入。
82.根据权利要求79-81中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中与所述野生型或未经修饰的PSMA相比，所述编码的经修饰的PSMA(i)展现出降低的内源性信号传导；(ii)展现出增加的细胞表面表达；和/或(iii)展现出降低的细胞内化。
83.根据权利要求64-76和78-82中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中参考SEQIDNO:23所示的氨基酸序列中的位置，所述编码的经修饰的PSMA包含与W2G对应的至少一个氨基酸取代或者不包含W2或者不包含在位置2处的任何残基。
84.根据权利要求83所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的经修饰的PSMA包含SEQIDNO:24所示的氨基酸序列或其片段，或展现与SEQIDNO:24或其片段至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且包含所述至少一个氨基酸取代的氨基酸序列。
85.根据权利要求64-76和78-84中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中与所述野生型或未经修饰的PSMA相比，所述编码的经修饰的PSMA包含所述细胞内部分中的一个或多个N末端氨基酸残基的缺失。
86.根据权利要求85所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中与所述野生型或未经修饰的PSMA相比，所述编码的经修饰的PSMA包含至多2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个或18个N末端氨基酸残基的缺失。
87.根据权利要求64-76和78-86中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中参考SEQIDNO:23所示的氨基酸序列中的位置，所述编码的经修饰的PSMA包含在从位置2、3、4或5的残基开始并且直至位置6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19的N末端处的连续氨基酸序列的缺失。
88.根据权利要求64-76和78-87中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的PSMA或其修饰形式包含SEQIDNO:25或52所示的氨基酸序列或其片段；或展现与SEQIDNO:25或52或其片段至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且包含一个或多个N末端氨基酸残基的缺失并且任选地含有甲硫氨酸起始密码子的氨基酸序列。
89.根据权利要求64-88中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述PSMA或其修饰形式由以下编码：SEQIDNO:26或53所示的核酸序列或其片段，或展现与SEQIDNO:26或53或其片段至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且任选地含有编码甲硫氨酸起始密码子的核酸的核酸序列。
90.根据权利要求64-89中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述PSMA或其修饰形式由被修饰为无CpG和/或经密码子优化的核酸序列编码。
91.根据权利要求90所述的工程化细胞，其中所述PSMA或其修饰形式由以下编码：SEQIDNO:27所示的核酸序列或其片段，或展现与SEQIDNO:27或其片段至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且任选地含有编码甲硫氨酸起始密码子的核酸的核酸序列。
92.根据权利要求64-76和78-91中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中：
所述编码的经修饰的PSMA包含所述野生型或未经修饰的PSMA的跨膜结构域的全部或基本上全部；或
所述编码的经修饰的PSMA包含具有与所述野生型或未经修饰的PSMA的跨膜结构域相同或至少相同数量的氨基酸的跨膜结构域。
93.根据权利要求73-91中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述PSMA靶向分子是或包含小分子、配体、抗体或其抗原结合片段、适体、肽或其缀合物。
94.根据权利要求73-93中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述PSMA靶向分子是或包含小分子。
95.根据权利要求94所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述小分子选自2-(3-{1-羧基-5-[(6-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)、(氨基苯乙烯基)吡啶鎓(ASP)染料、2-(3-[1-羧基-5-[(5-碘-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基]-脲基)-戊二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-羧基-5-(4-碘-苯甲酰氨基)-戊基]-脲基]-戊二酸(DCIBzL或YC-7)、1-(3-羧基-4-(3-羟基-6-氧代-6H-呫吨-9-基)苯基氨基)-9,16,24-三氧代-1-硫氧代-2,8,17,23,25-五氮杂二十八烷-7,22,26,28-四甲酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-氟-3-[羟基甲基]丁基)鸟嘌呤(FHBG)、Glu-脲-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(膦酰基甲基)戊二酸、2-PMPA、氟苯甲酰氨基磷酸酯、(2S,4S)-2-氟-4-(膦酰基甲基)戊二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-S-甲基-L-半胱氨酸(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-二羧基丙基)脲基]戊二酸(DUPA)、PSMAN、N'-双[2-羟基-5-(羧基乙基)苄基]乙二胺-N,N'-二乙酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405和N-[[[(1S)-1-羧基-3-甲基丁基]氨基]羰基]-L-谷氨酸(ZJ43)、(S)-2-(4-碘苄基膦酰基甲基)-戊二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-氨基-4-羟基-蝶啶-6-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-羧基-丙基)-羟基-磷酰基甲基]-戊二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-氨基-3'-羧基-丙基)-羟基磷酰基]甲基}-戊二酸(EPE)和(2S)-2-{[(2-羧基-乙基)-羟基-磷酰基]甲基}-戊二酸(SPE)。
96.根据权利要求95所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述PSMA靶向分子是或包含2-(3-{1-羧基-5-[(6-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(DCFPyL)或N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-氟苄基-L-半胱氨酸(DCFBC)。
97.根据权利要求73-93中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述PSMA靶向分子是或包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段任选地具有与PSMA特异性地结合的结合位点。
98.根据权利要求97所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段选自J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、及其抗原结合片段和衍生物，或包含CDR3、VH和/或VL，和/或竞争与PSMA结合或结合与任何前述相同的PSMA表位。
99.根据权利要求73-93中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述PSMA靶向分子是或包含适体或其缀合物。
100.根据权利要求99所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述适体包含A9、A10、A10g、A10-3.2或SZT101或其缀合物。
101.根据权利要求64-100中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的嵌合受体和/或所述编码的重组抗原受体能够结合如下靶抗原，所述靶抗原与疾病、障碍或病症的细胞或组织相关，对疾病、障碍或病症的细胞或组织是特异的，和/或在疾病、障碍或病症的细胞或组织上表达。
102.根据权利要求101所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述疾病、障碍或病症是感染性疾病或障碍、自身免疫性疾病、炎性疾病、或肿瘤或癌症。
103.根据权利要求101或权利要求102所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述靶抗原是肿瘤抗原。
104.根据权利要求101-103中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述靶抗原选自αvβ6整合素(avb6整合素)、B细胞成熟抗原(BCMA)、B7-H3、B7-H6、碳酸酐酶9(CA9，也称为CAIX或G250)、癌症-睾丸抗原、癌症/睾丸抗原1B(CTAG，也称为NY-ESO-1和LAGE-2)、癌胚抗原(CEA)、细胞周期蛋白、细胞周期蛋白A2、CC基序趋化因子配体1(CCL-1)、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、硫酸软骨素蛋白聚糖4(CSPG4)、表皮生长因子蛋白(EGFR)、截短的表皮生长因子蛋白(tEGFR)、III型表皮生长因子受体突变(EGFRvIII)、上皮糖蛋白2(EPG-2)、上皮糖蛋白40(EPG-40)、肝配蛋白B2、肝配蛋白受体A2(EPHa2)、雌激素受体、Fc受体样蛋白5(FCRL5；也称为Fc受体同源物5或FCRH5)、胎儿乙酰胆碱受体(胎儿AchR)、叶酸结合蛋白(FBP)、叶酸受体α、神经节苷脂GD2、O-乙酰化GD2(OGD2)、神经节苷脂GD3、糖蛋白100(gp100)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖(GPC3)、G蛋白偶联受体5D(GPCR5D)、Her2/neu(受体酪氨酸激酶erb-B2)、Her3(erb-B3)、Her4(erb-B4)、erbB二聚体、人高分子量黑色素瘤相关抗原(HMW-MAA)、乙型肝炎表面抗原、人白细胞抗原A1(HLA-A1)、人白细胞抗原A2(HLA-A2)、IL-22受体α(IL-22Rα)、IL-13受体α2(IL-13Rα2)、激酶插入结构域受体(kdr)、κ轻链、L1细胞粘附分子(L1-CAM)、L1-CAM的CE7表位、含有富亮氨酸重复序列的蛋白8家族成员A(LRRC8A)、路易斯Y、黑色素瘤相关抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、间皮素(MSLN)、c-Met、鼠类巨细胞病毒(CMV)、粘蛋白1(MUC1)、MUC16、自然杀伤细胞2族成员D(NKG2D)配体、黑色素A(MART-1)、神经细胞粘附分子(NCAM)、癌胚胎抗原、优先表达的黑色素瘤抗原(PRAME)、孕酮受体、前列腺特异性抗原、前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)、存活蛋白、滋养层糖蛋白(TPBG，也称为5T4)、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)、酪氨酸酶相关蛋白1(TRP1，也称为TYRP1或gp75)、酪氨酸酶相关蛋白2(TRP2，也称为多巴色素互变异构酶、多巴色素δ异构酶或DCT)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、Wilms肿瘤1(WT-1)、病原体特异性或病原体表达的抗原、或与通用标签相关的抗原、和/或生物素化分子、和/或由HIV、HCV、HBV或其他病原体表达的分子。
105.根据权利要求101-104中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述靶抗原选自ROR1、B细胞成熟抗原(BCMA)、碳酸酐酶9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受体酪氨酸激酶erbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、间皮素、CEA和乙型肝炎表面抗原、抗叶酸受体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖蛋白2(EPG-2)、上皮糖蛋白40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二聚体、EGFRvIII、叶酸结合蛋白(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎儿乙酰胆碱受体、GD2、GD3、G蛋白偶联受体5D(GPCR5D)、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、激酶插入结构域受体(kdr)、κ轻链、路易斯Y、L1细胞粘附分子(L1-CAM)、黑色素瘤相关抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、优先表达的黑色素瘤抗原(PRAME)、存活蛋白、TAG72、B7-H6、IL-13受体α2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-A1、MAGEA1、HLA-A2、NY-ESO-1、PSCA、叶酸受体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6整合素、8H9、NCAM、VEGF受体、5T4、胎儿AchR、NKG2D配体、CD44v6、双重抗原、癌症-睾丸抗原、间皮素、鼠CMV、粘蛋白1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、癌胚胎抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胚抗原(CEA)、Her2/neu、雌激素受体、孕酮受体、肝配蛋白B2、CD123、c-Met、GD-2、O-乙酰化GD2(OGD2)、CE7、Wilms肿瘤1(WT-1)、细胞周期蛋白、细胞周期蛋白A2、CCL-1、CD138、病原体特异性抗原和与通用标签相关的抗原。
106.根据权利要求64-104中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的嵌合受体和/或所述编码的重组抗原受体是或包含功能性非TCR抗原受体或者TCR或其抗原结合片段。
107.根据权利要求64-106中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的嵌合受体和/或所述编码的重组抗原受体是嵌合抗原受体(CAR)。
108.根据权利要求64-107中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的嵌合受体和/或所述编码的重组抗原受体包含含有抗原结合结构域的细胞外结构域。
109.根据权利要求108所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述抗原结合结构域是或包含抗体或其抗体片段，所述抗体片段任选地是单链片段。
110.根据权利要求109所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述片段包含通过柔性接头连接的抗体可变区。
111.根据权利要求109或权利要求110所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述片段包含scFv。
112.根据权利要求64-111中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的嵌合受体和/或所述编码的重组抗原受体还包含间隔子和/或铰链区。
113.根据权利要求64-112中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述编码的嵌合受体和/或所述编码的重组抗原受体包含细胞内信号传导区域。
114.根据权利要求113所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述细胞内信号传导区域包含细胞内信号传导结构域。
115.根据权利要求114所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物细胞，其中所述细胞内信号传导结构域是或包含初级信号传导结构域、能够在T细胞中诱导初级激活信号的信号传导结构域、T细胞受体(TCR)组分的信号传导结构域、和/或包含基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)的信号传导结构域。
116.根据权利要求115所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述细胞内信号传导结构域是或包含CD3链任选CD3-zeta(CD3ζ)链的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。
117.根据权利要求113-116中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述嵌合受体和/或所述重组抗原受体还包含设置在所述细胞外结构域与所述细胞内信号传导区域之间的跨膜结构域。
118.根据权利要求113-117中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述细胞内信号传导区域还包含共刺激信号传导区域。
119.根据权利要求118所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述共刺激信号传导区域包含T细胞共刺激分子的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。
120.根据权利要求118或权利要求119所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述共刺激信号传导区域包含CD28、4-1BB或ICOS的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。
121.根据权利要求118-120中任一项所述的多核苷酸、多核苷酸组或组合物，其中所述共刺激信号传导区域位于所述跨膜结构域与所述细胞内信号传导区域之间。
122.根据权利要求107-121中任一项所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸按5'至3'的顺序包含：
i)编码信号肽的核酸；
ii)编码所述CAR的核酸，所述CAR包含scFv；间隔子；跨膜结构域；包含共刺激信号传导区域、和CD3-zeta(CD3ζ)链的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分的细胞内区域；
iii)编码自切割肽或导致核糖体跳跃的肽的核酸序列，所述自切割肽或导致核糖体跳跃的肽任选地是T2A、P2A、E2A或F2A；以及
iv)编码所述PSMA或其修饰形式的核酸，所述PSMA或其修饰形式任选地包含SEQIDNO:52所示的氨基酸序列或其片段；或展现与SEQIDNO:52或其片段至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性并且包含所述一个或多个N末端氨基酸残基的缺失的氨基酸序列。
123.一种载体，其包含根据权利要求66-67和70-122中任一项所述的多核苷酸。
124.根据权利要求123所述的载体，其是病毒载体。
125.根据权利要求123或权利要求124所述的载体，其是逆转录病毒载体。
126.根据权利要求123-125中任一项所述的载体，其是慢病毒载体或γ逆转录病毒载体。
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【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·胡斯，H·I·莱维斯基，I·明恩，M·G·庞培，
申请(专利权)人：朱诺治疗学股份有限公司，约翰斯霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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