极长链多不饱和脂肪酸、类延长素(ELOVANOID)羟基化衍生物和使用方法技术

技术编号:23193977 阅读:40 留言:0更新日期:2020-01-24 17:20
提供了化合物、药物组合物、化妆品和皮肤病学组合物或营养补充组合物,其包括ω‑3极长链多不饱和脂肪酸(n‑3 VLC‑PUFA)和/或其内源性羟基化衍生物(被称为类延长素)。本公开提供了用于神经保护、器官和组织保护或恢复、预防或减缓衰老相关疾病和病状以及在衰老过程期间维持功能的方法。

Very long chain polyunsaturated fatty acids, derivatives of elovanoid hydroxylation and methods of use

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】极长链多不饱和脂肪酸、类延长素(ELOVANOID)羟基化衍生物和使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年3月20日提交的美国临时申请第62/473,697号和2017年12月22日提交的美国临时申请第62/609,531号的权益,其通过引用整体并入本文。关于联邦政府赞助的研究或开发的声明本专利技术是在政府支持下根据国立卫生研究院授予的合同EY005121和GM103340完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
本公开涉及与ω-3极长链多不饱和脂肪酸(n-3VLC-PUFA)及其羟基化衍生物(被称为类延长素)有关的器官保护、疾病预防、健康恢复和抗衰老化合物、组合物和使用方法。
技术介绍
尽管人类衰老过程是不可避免的,但最近的发现已标识出破坏稳态和/或加速细胞和组织损伤并促进年龄相关性疾病和病状的发作的因子。例如,长时间暴露于无法补偿的氧化应激、受损细胞和细胞碎片的积累以及组织修复和清除的延迟都与衰老相关疾病和病状(例如,慢性炎症、癌症、神经退行性疾病、心血管疾病和脑血管疾病)的发作有关。通过减少破坏稳态,加速细胞损伤和细胞死亡(细胞衰老)的关键因子,可以预防或延缓年龄相关性疾病和病状,改善生活质量并延长人类寿命。年龄相关性和非年龄相关性炎性、退行性、神经退行性、创伤性、皮肤病学和心血管疾病包含影响全球许多人的大量疾病。在大多数情况下,这些疾病及相关病状和病症难以治疗,导致生活质量受损和/或寿命缩短,并且仍然是未满足的主要医疗需求。在本公开范围内的炎性、退行性或神经退行性疾病和病状包含稳态被异常或失调炎性反应破坏的急性和慢性病症。这些病状由多种炎性因子引发和介导,包含未补偿的氧化应激、趋化因子、细胞因子、血液/组织屏障的破损、自身免疫性疾病、钙失调(包含细胞中钙超载)、线粒体功能障碍、遗传因子(基因易感性、多态性)或遗传性病状、表观基因组修饰、或涉及诱发过量的原细胞损伤、细胞和/或器官稳态的促炎/破坏的白细胞、单核细胞/巨噬细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞或实质细胞其它病状。这些疾病发生在多种组织和器官中,包含皮肤、肌肉、胃、肠、肝、肾、肺、眼睛、耳朵和大脑。这些疾病目前通过抗炎剂治疗,例如皮质类固醇、非类固醇抗炎药物、TNF调节剂、COX-2抑制剂等。全身性炎性或退行性疾病和病状可能影响重要器官(例如,心脏、肌肉、胃、肠、肝、肾和肺),并且可能导致年龄相关性慢性炎性疾病,例如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和狼疮。眼部炎性或退行性疾病和病状通常会影响角膜、视神经、小梁网和视网膜。没有有效的预防或治疗,它们会导致致盲眼病,例如青光眼、白内障、糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性(AMD)。大脑相关炎性、退行性或神经退行性疾病和病状,例如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、缺血性中风、创伤性脑损伤、癫痫、肌萎缩性脊髓侧索硬化症,通常导致早衰、认知功能障碍和死亡。皮肤炎性或退行性疾病和病状通常由阳光暴露或其它因素引起的皮肤损伤或由造成过量脱落的异常皮肤细胞增生而导致,所述其它因素包含皮肤炎症(皮炎或湿疹)、特应性皮炎(特应性湿疹)、皮肤脱水。阳光暴露或其它因素引起的皮肤损伤与多种疾病和病状(例如,湿疹、牛皮癣、特应性皮炎或神经性皮炎)相关,并且可能由暴露于紫外光和其它类型的接触性皮炎而导致。另外,由某些全身性疾病和病状引起的瘙痒会导致各种炎性和其它类型的刺激引起的皮肤瘙痒,并导致需要抓挠,这可能导致进一步的皮肤损伤或皮肤外观改变。尽管取得了很大进展,但我们对通常导致器官损伤、慢性疾病和加速衰老的炎性、神经炎性、退行性或神经退行性疾病和病状的病理生理学仍然知之甚少。因此,保护器官、预防衰老相关疾病和病状以及全面恢复健康仍然是未满足的主要医疗需求。有效保护皮肤组织免于炎性、神经炎性、过度增生性或脱水性皮肤病状还存在较大的空白。特别地,我们对皮肤损伤、皮肤外观改变和皮肤衰老的病理生理学的了解仍不清楚。作为人体最大的器官,皮肤可以提供保护和支撑并在人类的整体外观和幸福感方面发挥关键作用。考虑到皮肤健康、皮肤功能和皮肤外观的总体重要性,已致力于开发保护皮肤和总体皮肤健康的方法。当前大多数治疗涉及皮质类固醇的皮肤递送,或使用含有维生素、矿物质或草药成分的油和洗剂,这些通常不能有效预防或治疗多种类型的皮肤损伤并且还具有副作用,例如皮肤变薄和肌肉损失。尽管此些制剂可以提供一些保护,但仍存在开发有效保护受损皮肤、预防皮肤损伤、恢复皮肤健康、改善皮肤外观并延缓皮肤衰老的化合物、组合物和方法的未满足的需求。本公开还涉及先前未知的器官保护、疾病预防、健康恢复、营养增强和抗衰老化合物、组合物和方法。特别地,本公开涉及在面临疾病发作时对细胞和器官功能的保护,涉及健康组织和器官的恢复,并且涉及衰老的延缓和衰老相关疾病和病状的预防。本公开还涉及治疗或预防多种疾病和病状(包含炎性、退行性、神经退行性、创伤性、心血管、衰老相关疾病和病状),并且用于预防和治疗由阳光暴露、衰老或其它原因导致的受损或变形皮肤。随着ω-3长链多不饱和脂肪酸20或22碳ω-3多不饱和脂肪酸(n-3或n3PUFA)(即二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或二十二碳五烯酸(DPA))的抗炎和促消退作用的发现,这些有益的脂质分子及其某些类型的酶促羟基化衍生物被越来越多地用于治疗目的,并且被用作预防或管控过度炎症的营养或膳食补充剂。本公开涉及含有至少23个碳的碳链的ω-3极长链多不饱和脂肪酸化合物(n3VLC-PUFA)的先前未知的有益作用。本公开还涉及先前未知的发现,即n3VLC-PUFA被内源性转化成治疗上有益的羟基化衍生物(被称为类延长素),其表现出先前未知的生物活性,起到炎性反应的有益调节剂的作用并且促进破坏功能的恢复。总之,本公开涉及用于预防、保护、恢复、治疗或营养应用中的涉及ω-3极长链多不饱和脂肪酸(n3VLC-PUFA或n-3VLC-PUFA)及其羟基化衍生物(类延长素)的化合物、组合物和方法。
技术实现思路
提供了化合物、药物组合物、化妆品和皮肤病学组合物或营养补充组合物,其包括ω-3极长链多不饱和脂肪酸(n-3VLC-PUFA)和/或其内源性羟基化衍生物(被称为类延长素)。本公开提供了用于神经保护、器官和组织保护或恢复、预防或减缓衰老相关疾病和病状以及在衰老过程期间维持功能的方法。n3VLC-PUFA在体内转化成几种先前未知类型的VLC-PUFA羟基化衍生物,被称为类延长素(ELV),其能够保护和防止对其功能完整性受到破坏的组织和器官的进行性损伤。大脑和视网膜中的神经元细胞和组织中的n3VLC-PUFA响应于神经元应激状态而局部释放,并酶促转化成类延长素,从而提供局部神经保护以确保神经元存活。通过提供与n3VLC-PUFA及其相应的类延长素(ELV)有关的某些化合物,可以有效地阻抑衰老相关细胞衰老。因此,本公开涉及预防和治疗健康困扰病状和衰老相关疾病和病状。特别地,本公开提供了化合物、组合物和方法,其保护本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种组合物,其包括在其碳链中具有至少23个碳原子的至少一种ω-3极长链多不饱和脂肪酸。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170320 US 62/473,697;20171222 US 62/609,5311.一种组合物,其包括在其碳链中具有至少23个碳原子的至少一种ω-3极长链多不饱和脂肪酸。


2.根据权利要求1所述的组合物,其进一步包括药学上可接受的载剂并且被调配成用于递送一定量的所述至少一种ω-3极长链多不饱和脂肪酸,所述量有效地减少了接受受试者的组织的病理状态或接受受试者的组织的病理状态的发作。


3.根据权利要求1所述的组合物,其中所述病理状态是所述接受受试者的组织的衰老或炎症。


4.根据权利要求2所述的组合物,其中所述组合物被调配成用于将所述至少一种ω-3极长链多不饱和脂肪酸组织局部递送到接受受试者的皮肤。


5.根据权利要求2所述的组合物,其中所述病理状态是所述接受受试者的神经组织的病理状态。


6.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物进一步包括至少一种营养组分,并且所述组合物被调配成用于将所述至少一种ω-3极长链多不饱和脂肪酸口服或肠胃外递送到接受受试者。


7.根据权利要求1所述的组合物,其中所述至少一种ω-3极长链多不饱和脂肪酸在其碳链中具有约26到约42个碳原子。


8.根据权利要求7所述的组合物,其中所述至少一种ω-3极长链多不饱和脂肪酸在其碳链中具有32或34个碳原子。


9.根据权利要求1所述的组合物,其中所述ω-3极长链多不饱和脂肪酸在其碳链中具有五个或六个具有顺式几何形状的双键。


10.根据权利要求1所述的组合物,其中所述ω-3极长链多不饱和脂肪酸是14Z,17Z,20Z,23Z,26Z,29Z)-三十二碳-14,17,20,23,26,29-六烯酸或(16Z,19Z,22Z,25Z,28Z,31Z)-三十四碳-16,19,22,25,28,31-六烯酸。


11.一种组合物,其包括在其碳链中具有至少23个碳原子的至少一种类延长素。


12.根据权利要求11所述的组合物,其中所述组合物进一步包括药学上可接受的载剂并且被调配成用于递送一定量的所述至少一种类延长素,所述量有效地减少了接受受试者的组织的病理状态或延缓了接受受试者的组织中的至少一种衰老作用。


13.根据权利要求11所述的组合物,其中所述病理状态是所述接受受试者的组织的衰老或炎症。


14.根据权利要求11所述的组合物,其中所述组合物被调配成用于将所述至少一种类延长素局部递送到接受受试者的皮肤。


15.根据权利要求11所述的组合物,其中所述病理状态是所述接受受试者的神经组织的病理状态。


16.根据权利要求11所述的组合物,其中所述组合物进一步包括至少一种营养组分,并且所述组合物被调配成用于将所述至少一种类延长素口服或肠胃外递送到接受受试者。


17.根据权利要求11所述的组合物,其中所述至少一种类延长素选自由以下组成的组:单羟基化类延长素、二羟基化类延长素、炔基单羟基化类延长素和炔基二羟基化类延长素或其任何组合。


18.根据权利要求11所述的组合物,其中所述至少一种类延长素是多种类延长素的组合,其中所述组合选自由以下组成的组:单羟基化类延长素和二羟基化类延长素;单羟基化类延长素和炔基单羟基化类延长素;单羟基化类延长素和炔基二羟基化类延长素;二羟基化类延长素和炔基单羟基化类延长素;二羟基化类延长素和炔基二羟基化类延长素;单羟基化类延长素、二羟基化类延长素和炔基单羟基化类延长素;单羟基化类延长素、二羟基化类延长素和炔基二羟基化类延长素;和单羟基化类延长素、二羟基化类延长素、炔基单羟基化类延长素和炔基二羟基化类延长素,其中每种类延长素独立地是外消旋混合物或非对映混合物、分离的对映体、或者其中一种对映体的量大于另一种对映体的量的对映体组合。


19.根据权利要求11所述的组合物,其中所述组合物进一步包括在其碳链中具有至少23个碳原子的至少一种ω-3极长链多不饱和脂肪酸。


20.根据权利要求19所述的组合物,其中所述至少一种ω-3极长链多不饱和脂肪酸在其碳链中具有约26到约42个碳原子。


21.根据权利要求19所述的组合物,其中所述至少一种ω-3极长链多不饱和脂肪酸在其碳链中具有五个或六个具有顺式几何形状的双键。


22.根据权利要求19所述的组合物,其中所述至少一种极长链多不饱和脂肪酸是14Z,17Z,20Z,23Z,26Z,29Z)-三十二碳-14,17,20,23,26,29-六烯酸或(16Z,19Z,22Z,25Z,28Z,31Z)-三十四碳-16,19,22,25,28,31-六烯酸。


23.根据权利要求17所述的组合物,其中所述单羟基化类延长素选自由式G、H、I或J组成的组:



其中:
n是0到19,并且-CO-OR是羧酸基团或其盐或酯,
并且其中:
如果-CO-OR是羧酸基团并且所述化合物G、H、I或J是其盐,则所述盐的阳离子是药学上可接受的阳离子,并且
如果-CO-OR是酯,则R是烷基基团。


24.根据权利要求23所述的组合物,其中所述药学上可接受的阳离子是铵阳离子、亚胺阳离子或金属阳离子。


25.根据权利要求24所述的组合物,其中所述金属阳离子是钠、钾、镁、锌或钙阳离子。


26.根据权利要求23所述的组合物,其包括等摩尔量的对映体G和H,其中所述对映体在带有羟基基团的碳处具有(S)或(R)手性。


27.根据权利要求23所述的组合物,其包括等摩尔量的对映体I和J,其中所述对映体在带有羟基基团的碳处具有(S)或(R)手性。


28.根据权利要求23所述的组合物,其中所述组合物包括G或H中的一种对映体,其量超过G或H中的另一种对映体的量。


29.根据权利要求23所述的组合物,其中所述组合物包括I或J中的一种对映体,其量超过I或J中的另一种对映体的量。


30.根据权利要求23所述的组合物,其中所述单羟基化类延长素选自由以下组成的组:(S,14Z,17Z,20Z,23Z,25E,29Z)-27-羟基三十二碳-14,17,20,23,25,29-六烯酸甲酯(G1)、(S,14Z,17Z,20Z,23Z,25E,29Z)-27-羟基三十二碳-14,17,20,23,25,29-六烯酸钠(G2)、(S,16Z,19Z,22Z,25Z,27E,31Z)-29-羟基三十四碳-16,19,22,25,27,31-六烯酸甲酯(G3);和(S,16Z,19Z,22Z,25Z,27E,31Z)-29-羟基三十四碳-16,19,22,25,27,31-六烯酸钠(G4),分别具有下式:





31.根据权利要求17所述的组合物,其中所述二羟基化类延长素选自由式K、L、M和N组成的组:



其中:
m是0到19,并且-CO-OR是羧酸基团或其盐或酯,
并且其中:
如果-CO-OR是羧酸基团并且所述化合物K、L、M或N是其盐,则所述盐的阳离子是药学上可接受的阳离子,并且
如果-CO-OR是酯,则R是烷基基团。


32.根据权利要求31所述的组合物,其中所述药学上可接受的阳离子是铵阳离子、亚胺阳离子或金属阳离...

【专利技术属性】
技术研发人员:N·G·巴赞N·A·佩塔西斯
申请(专利权)人:路易斯安娜州立大学监测委员会农业和机械学院南加利福尼亚大学
类型:发明
国别省市:美国;US

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