一种（3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基）甲醇的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种(3,4‑二氢‑2H‑吡喃并[2,3‑b]吡啶‑6‑基)甲醇化合物的合成方法，以6‑羟基‑5‑碘烟酸甲酯为起始原料，经过氯代反应、与叔丁基二甲基(丙‑2‑炔基氧基)硅烷的炔取代反应、还原炔基反应以及去TBS保护反应、环合反应、还原得到目标化合物；本发明专利技术(3,4‑二氢‑2H‑吡喃并[2,3‑b]吡啶‑6‑基)甲醇的合成方法，填补了现有技术合成方法的空白，整个合成路线步骤重复性好，转化率和收率高，易纯化，反应条件温和，安全性高；绿色环保；得到的4‑氟‑3‑取代基‑吡啶‑2‑甲酸酯类产品化合物纯度高，质量好，有利于实现工业化。

A synthesis method of (3,4-dihydro-2h-pyrano [2,3-b] pyridine-6-yl) methanol

【技术实现步骤摘要】
一种(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇的合成方法
本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇的合成方法。
技术介绍
多巴胺受体D4是一种由DRD4基因编码的G蛋白偶联受体。和其他多巴胺受体亚型一样，D4受体由神经递质——多巴胺激活。它与精神分裂症,帕金森症,躁郁症，上瘾行为，以及诸如厌食症,贪食症和暴食症等神经性进食紊乱症等许多神经学或心理学状况相关。多巴胺受体也是许多治疗精神分裂症和帕金森症的靶标。多巴胺受体激动剂是一类在分子构象上同多巴胺相似，能直接作用于多巴胺受体，提高对多巴胺能刺激，重新达到平衡状态的药物。随着其药理作用的进一步研究，多巴胺受体激动剂在临床上得到广泛应用，可用于治疗帕金森病、精神分裂症、不宁腿综合征、泌乳素腺瘤、男性勃起功能障碍，以及应用于神经元保护。(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇化合物是合成多巴胺D4受体激动剂的潜在重要砌块中间体化合物。在医学研究、化学合成领域具有巨大潜力。目前，现有技术未见有(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇化合物合成方法的报道公开。因此，对开发(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇化合物的合成方法存在迫切需求。
技术实现思路
有鉴于现有技术的上述缺陷，本专利技术所要解决的技术问题是开发(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇化合物的合成方法，弥补现有技术中(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇化合物合成方法的空白。为实现上述目的，本专利技术提供了一种(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇化合物(式A)的合成方法，包括以6-羟基-5-碘烟酸甲酯为起始原料，经过氯代反应、与叔丁基二甲基(丙-2-炔基氧基)硅烷的炔取代反应、还原炔基反应以及去TBS保护反应、环合反应、还原得到(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇化合物(式A)；进一步地，所述氯代反应为以三氯氧磷为氯代试剂进行加热反应；进一步地，所述与叔丁基二甲基(丙-2-炔基氧基)硅烷的炔取代反应，以钯试剂为催化剂，碘化亚铜与有机碱存在下进行常温反应；进一步地，所述还原炔基反应为以铂试剂为催化剂，进行加氢还原反应；进一步地，所述去TBS保护反应为在无机酸性试剂存在下进行常温反应；进一步地，所述环合反应为在强碱存在下进行加热反应；进一步地，所述(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇化合物(式A)的合成方法具体包括以下步骤：步骤1、化合物6-羟基-5-碘烟酸甲酯(A-1)在以三氯氧磷为氯代试剂，加热升温发生氯代反应，后处理得到化合物6-氯-5-碘烟酸甲酯(A-2)；步骤2、化合物6-氯-5-碘烟酸甲酯(A-2)与叔丁基二甲基(丙-2-炔基氧基)硅烷(A-3)在钯试剂催化剂、碘化亚铜、有机碱、有机溶剂存在下进行反应，后处理得到化合物5-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-1-炔基)-6-氯烟酸甲酯(A-4)；步骤3、化合物5-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-1-炔基)-6-氯烟酸甲酯(A-4)在铂试剂催化剂存在下，在有机溶剂和氢气环境下进行加氢还原反应，后处理得到化合物5-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)-6-氯烟酸甲酯(A-5)；步骤4、化合物5-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)-6-氯烟酸甲酯(A-5)加入无机酸性试剂，在有机溶剂存在下，进行去TBS保护反应，后处理得到化合物6-氯-5-(3-羟丙基)烟酸甲酯(A-6)；步骤5、化合物6-氯-5-(3-羟丙基)烟酸甲酯(A-6)在强碱和有机溶剂存在下，加热升温进行环合反应，后处理得到化合物3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸甲酯(A-7)；步骤6、化合物3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸甲酯(A-7)中加入还原剂，在有机溶剂存在下进行还原反应，后处理得到目标产品化合物(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(式A)；合成方法路线如下：根据本专利技术(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(式A)的合成方法，所述无机酸性试剂的浓度为2～3mol/L；根据本专利技术(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(式A)的合成方法，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯中一种或多种；根据本专利技术(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(式A)的合成方法，在步骤1中，所述加热升温温度为70～90℃；根据本专利技术(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(式A)的合成方法，在步骤1中，所述A-1与三氯氧磷的重量体积比(克:毫升)为1:4～1:6；根据本专利技术(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(式A)的合成方法，在步骤2中，所述A-2与A-3的摩尔(mol)比为1:1.1～1:1.3；根据本专利技术(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(式A)的合成方法，在步骤2中，所述A-2与钯试剂催化剂的摩尔(mol)比为1:0.05～1:0.06；根据本专利技术(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(式A)的合成方法，在步骤2中，所述A-2与碘化亚铜的摩尔(mol)比为1:0.1～1:0.15；根据本专利技术(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(式A)的合成方法，在步骤2中，所述A-2与有机碱的摩尔(mol)比为1:2～1:3；根据本专利技术(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(式A)的合成方法，在步骤3中，所述A-4与铂试剂催化剂的重量(克)比为1:0.1～1:0.2；根据本专利技术(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(式A)的合成方法，在步骤4中，所述A-5与无机酸性试剂的重量体积比(g:mL)为1:10～1:15；根据本专利技术(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(式A)的合成方法，在步骤5中，所述加热升温温度为60～80℃；根据本专利技术(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(式A)的合成方法，在步骤5中，所述A-6与强碱的摩尔(mol)比为1:2～1:3；根据本专利技术(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(式A)的合成方法，在步骤6中，所述A-7与还原剂的摩尔(mol)比为1:1.5～1:2；根据本专利技术(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(式A)的合成方法，步骤1具体实施方式操作如下：6-羟基-5-碘烟酸甲酯(A-1)与三氯氧磷加热升温至70～90本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇化合物的合成方法，其特征在于，包括以6-羟基-5-碘烟酸甲酯为起始原料，经过氯代反应、与叔丁基二甲基(丙-2-炔基氧基)硅烷的炔取代反应、还原炔基反应以及去TBS保护反应、环合反应、还原得到(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇化合物；/n所述(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇如式A所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇化合物的合成方法，其特征在于，包括以6-羟基-5-碘烟酸甲酯为起始原料，经过氯代反应、与叔丁基二甲基(丙-2-炔基氧基)硅烷的炔取代反应、还原炔基反应以及去TBS保护反应、环合反应、还原得到(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇化合物；
所述(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇如式A所示：





2.如权利要求1所述方法，其特征在于，
所述氯代反应为以三氯氧磷为氯代试剂进行加热反应；
所述与叔丁基二甲基(丙-2-炔基氧基)硅烷的炔取代反应，以钯试剂为催化剂，碘化亚铜与有机碱存在下进行常温反应；
所述还原炔基反应为以铂试剂为催化剂，进行加氢还原反应；
所述去TBS保护反应为在无机酸性试剂存在下进行常温反应；
所述环合反应为在强碱存在下进行加热反应。


3.如权利要求1所述方法，其特征在于，
所述(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇化合物(式A)的合成方法具体包括以下步骤：
步骤1、化合物6-羟基-5-碘烟酸甲酯(A-1)在以三氯氧磷为氯代试剂，加热升温发生氯代反应，后处理得到化合物6-氯-5-碘烟酸甲酯(A-2)；
步骤2、化合物6-氯-5-碘烟酸甲酯(A-2)与叔丁基二甲基(丙-2-炔基氧基)硅烷(A-3)在钯试剂催化剂、碘化亚铜、有机碱、有机溶剂存在下进行反应，后处理得到化合物5-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-1-炔基)-6-氯烟酸甲酯(A-4)；
步骤3、化合物5-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-1-炔基)-6-氯烟酸甲酯(A-4)在铂试剂催化剂存在下，在有机溶剂和氢气环境下进行加氢还原反应，后处理得到化合物5-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)-6-氯烟酸甲酯(A-5)；
步骤4、化合物5-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)-6-氯烟酸甲酯(A-5)加入无机酸性试剂，在有机溶剂存在下，进行去TBS保护反应，后处理得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：林森，牟韬，袁婷，白峰，
申请(专利权)人：成都睿智化学研究有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51