本发明专利技术属于药品技术领域，具体涉及一种利格列汀的工业化制备方法。该方法是通过将N,N‑二甲基乙酰胺放入反应釜中，然后依次加入8‑溴‑7‑(2‑丁炔基)‑3‑甲基黄嘌呤，2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉，无水碳酸钠，无水碳酸钾，甲基叔丁基醚，经过升温、降温、搅拌，过滤，HPLC监测等过程先后制得中间体I、II，最终获得利格列汀。本发明专利技术提供的利格列汀的工业化制备方法简单，中间体纯度高，环境污染性低，且成本低，达到了工业化药用级产品的要求。
【技术实现步骤摘要】
一种利格列汀的工业化制备方法
本专利技术属于药品
，具体涉及一种利格列汀的工业化制备方法。
技术介绍
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，据统计，2015年全球20-79岁的人中有约4.15亿人患糖尿病(患病率8.8％)，另外有3.18亿人糖耐量受损(前期患病率6.7％)。中国是全球糖尿病患者第一大国，2015年病患人数高达1.096亿人，130万人死于糖尿病及其并发症。同时据IDF预测，如果不加干预，2040年全球糖尿病患者将达6.42亿，糖尿病前期人群4.81亿，我国患者数量将上升至1.54亿。另外，每年约有380万人死于糖尿病，与死于艾滋患者数目相当，已成为仅次于肿瘤、心血管病之后的第三大危害人类健康的疾病。糖尿病患者中90％以上为2型糖尿病，因此目前主要的抗糖尿病药物研究都是针对2型糖尿病展开的。2型糖尿病是一种主要由于胰岛素抵抗伴随相对胰岛素不足，胰岛素分泌缺陷伴有或不伴有胰岛素抵抗而导致慢性高血糖的代谢疾病。传统的降糖药主要有胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂3大类。这些药物主要存在体重增加、低血糖以及药效逐渐降低等不良反应，因此迫切需要研发新型降血糖药物。二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂属于最新一代的抗糖尿病药物，是基于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的治疗药物，具有控制血糖而不增加体重，且不会引起低血糖等优点。目前，DPP-4抑制剂的研究已引起世界各大制药公司的关注，不同类型的小分子DPP-4抑制剂不断涌现。最具代表性的是已上市的西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、替格列汀(Teneligliptin)、维格列汀(vildagliptin)。利格列汀是由勃林格殷格翰公司设计合成的一个8-(3-氨基哌啶)-黄嘌呤衍生物(WO2004018468/CN1675212)，为活性很强的DPP-4抑制剂(IC50＝1nm)，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性，已于2011年5月获FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病，是唯一一个对于肾病患者不需要减小剂量的DPP-4抑制剂药物。利格列汀是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，用于改善2型糖尿病成年患者的血糖控制水平，其具有明显的临床优势，IC50为1nm，是目前上市DPP-4抑制剂中唯一一个肾功能不全患者无需减少剂量的品种，但是当前的工业化制备中间体纯度不高，成本高，对环境污染大，难以得到工业化药用级的产品。中国专利CN2003819760公开了利格列汀的具体结构和用途等，中国专利CN200780016135公开了其晶型A、B等多种晶型形式，WO2004018468/CN1675212公开了一种制备利格列汀的工艺。现有的合成利格列汀的合成工艺路线如下：路线一：路线二：路线三：路线一虽然没有脱保护步骤，但选择比较差，位置异构体杂质与产品的性质相似，很难移除，而且使用对水敏感的三乙基硼，对设备和人员的要求高，不易控制，此方法不适合用于工业上制备利格列汀。路线二中所用的保护基为邻苯二甲酰基保护基，第三步该保护基团脱除温度较高，达到100℃，对设备要求苛刻，而且容易产生副产物。综上，现有技术中普遍存在制备过程复杂，容易产生不易去除的杂质，中间体纯度低，对温度要求高，对设备要求苛刻，对环境污染大，成本高，制得的产物不符合工业化药用安全等缺点。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中存在的缺点，提供一种利格列汀的工业化制备方法。本专利技术提供的工业化制备利格列汀的方法，其制备过程简单，成本低，对环境友好，对设备没有严格要求，且中间体纯度高，不产生中间杂质，制得的产物极其符合工业化药用安全。为了达到上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种利格列汀的工业化制备方法，包括如下步骤：S1、向反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺，开启搅拌，边搅拌边加入8-溴-7--3-甲基黄嘌呤，2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，无水碳酸钠，搅拌均匀，然后加热升温至90～110℃，保温反应3～5h，待HPLC监测反应完毕，得混合物I；S2、将步骤S1所得混合物I冷却至20～28℃，加入纯化水，搅拌0.5～1.5h，过滤，得滤饼，将滤饼用水淋洗，收集滤饼，然后加入甲苯回流溶解，同时加入乙酸异丙酯，降温至10～20℃，析晶搅拌0.8～1.5h，抽滤，干燥，得中间体I；S3、取另一反应釜，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺，开启搅拌，边搅拌边向其中加入步骤S2所得中间体I，R-3-叔丁氧羰基氨基哌啶，无水碳酸钾，加热升温至50℃～70℃，保温搅拌反应4～6h后，经HPLC监测反应完毕，开启搅拌，加入纯化水，搅拌0.5～1.5h，甩滤收集滤饼，干燥，得中间体Ⅱ；S4、再取一反应釜，向其中加入二氯甲烷和步骤S3所得中间体II，于23～28℃的条件下加入三氟乙酸至上述体系中，搅拌反应1～3h后，经HPLC监测反应完毕，然后滴加碳酸钠，调节pH至9～10，静置分层，收集有机层，滴加乙酸，搅拌20～40min，静置收集水层，加入碳酸钠，调节至pH至9～10，静置分层，收集有机层，向水层中加入二氯甲烷，搅拌静置分层，收集有机层，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，静置分层，收集有机层，浓缩，得浓缩产物；S5、取一新的反应釜，向其中加入步骤S4所得浓缩产物和无水乙醇，开启搅拌，加热回流至固体溶液完全溶解后，加入活性炭，趁热过滤，然后降温至0～10℃，滴加甲基叔丁基醚，保温搅拌0.5～1.5h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗一次，收集滤饼，烘干，即得。优选地，所述步骤S1中搅拌的条件为300～500rpm，时间为1～3h。优选地，所述步骤S2中的搅拌速度为500～600rpm。优选地，所述步骤S3中的搅拌条件为300～600rpm。优选地，所述步骤S4中的搅拌条件为200～400rpm。优选地，所述步骤S4中滴加的乙酸的体积分数为3～7％，滴加的碳酸钠的质量分数为10～20％。优选地，所述步骤S5中搅拌的条件为400～500rpm。本专利技术中，创造性的采用多个反应釜，向各反应釜中加入一系列的物质，经过一系列反应，并利用HPLC检测反应的彻底性，这样在制备利格列汀的过程中，只需要HPLC仪器即可，对设备无特殊要求，经过对反应程度的监控，避免了原料的浪费。而且，本申请中各组分均为市售商品，无特殊性物质，成本低，且反应彻底，不会对环境造成危害，最终制得的利格列汀安全性高，符合工业化药用级产品的要求。与现有技术相比，本专利技术提供的利格列汀的工业化制备方法，具有如下优点：(1)本专利技术提供的利格列汀的工业化制备方法，经过简单的混合反应制得的，不需要昂贵的仪器，制备过程简单，成本低；(2)本专利技术提供的利格列汀的工业化制备方法，在制备每一种中间体时，均采用HPLC监测反应的彻底本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种利格列汀的工业化制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/nS1、向反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺，开启搅拌，边搅拌边加入8-溴-7--3-甲基黄嘌呤，2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，无水碳酸钠，搅拌均匀，然后加热升温至90～110℃，保温反应3～5h，待HPLC监测反应完毕，得混合物I；/nS2、将步骤S1所得混合物I冷却至20～28℃，加入纯化水，搅拌0.5～1.5h，过滤，得滤饼，将滤饼用水淋洗，收集滤饼，然后加入甲苯回流溶解，同时加入乙酸异丙酯，降温至10～20℃，析晶搅拌0.8～1.5h，抽滤，干燥，得中间体I；/nS3、取另一反应釜，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺，开启搅拌，边搅拌边向其中加入步骤S2所得中间体I，R-3-叔丁氧羰基氨基哌啶，无水碳酸钾，加热升温至50℃～70℃，保温搅拌反应4～6h后，经HPLC监测反应完毕，开启搅拌，加入纯化水，搅拌0.5～1.5h，甩滤收集滤饼，干燥，得中间体Ⅱ；/nS4、再取一反应釜，向其中加入二氯甲烷和步骤S3所得中间体II，于23～28℃的条件下加入三氟乙酸至上述体系中，搅拌反应1～3h后，经HPLC监测反应完毕，然后滴加碳酸钠，调节pH至9～10，静置分层，收集有机层，滴加乙酸，搅拌20～40min，静置收集水层，加入碳酸钠，调节至pH至9～10，静置分层，收集有机层，向水层中加入二氯甲烷，搅拌静置分层，收集有机层，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，静置分层，收集有机层，浓缩，得浓缩产物；/nS5、取一新的反应釜，向其中加入步骤S4所得浓缩产物和无水乙醇，开启搅拌，加热回流至固体完全后，加入活性炭，趁热过滤，然后降温至0～10℃，滴加甲基叔丁基醚，保温搅拌0.5～1.5h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗一次，收集滤饼，烘干，即得。/n...
【技术特征摘要】
1.一种利格列汀的工业化制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、向反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺，开启搅拌，边搅拌边加入8-溴-7--3-甲基黄嘌呤，2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，无水碳酸钠，搅拌均匀，然后加热升温至90～110℃，保温反应3～5h，待HPLC监测反应完毕，得混合物I；
S2、将步骤S1所得混合物I冷却至20～28℃，加入纯化水，搅拌0.5～1.5h，过滤，得滤饼，将滤饼用水淋洗，收集滤饼，然后加入甲苯回流溶解，同时加入乙酸异丙酯，降温至10～20℃，析晶搅拌0.8～1.5h，抽滤，干燥，得中间体I；
S3、取另一反应釜，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺，开启搅拌，边搅拌边向其中加入步骤S2所得中间体I，R-3-叔丁氧羰基氨基哌啶，无水碳酸钾，加热升温至50℃～70℃，保温搅拌反应4～6h后，经HPLC监测反应完毕，开启搅拌，加入纯化水，搅拌0.5～1.5h，甩滤收集滤饼，干燥，得中间体Ⅱ；
S4、再取一反应釜，向其中加入二氯甲烷和步骤S3所得中间体II，于23～28℃的条件下加入三氟乙酸至上述体系中，搅拌反应1～3h后，经HPLC监测反应完毕，然后滴加碳酸钠，调节pH至9～10，静置分层，收集有机层，滴加乙酸，搅拌20～40min，静置收集水层，加入碳酸钠，调节至pH至9～10，静置分层，收集有机层，向水层中加入二氯甲烷...
【专利技术属性】
技术研发人员：王银虎，姜锋，李玲玲，刘洪，彭春睿，庄卫红，
申请(专利权)人：扬子江药业集团上海海尼药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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