一种利格列汀制备工艺的改进方法技术

本发明专利技术涉及一种利格列汀制备工艺的改进方法，主要包括在Lewis酸的作用下，水解脱Boc保护制备得到利格列汀。本发明专利技术避免了常规方法脱Boc保护制备利格列汀工艺中副产物较多，纯度较低的不足，所采用的路线工艺条件温和，操作简单，能有效的控制脱Boc时副产物的产生，产品纯度高，适宜于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种利格列汀制备工艺的改进方法
本专利涉及一种利格列汀制备工艺的改进方法，属于药物化学领域。
技术介绍
利格列汀是为德国勃林格殷格翰公司开发的口服降糖药。化学名称为：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，分子结构式如下：利格列汀为DPP-4抑制剂类药物，用于T2DM患者的治疗，利格列汀耐受性良好，对体重影响较小，单用或和二甲双胍或吡格列酮联用均不会增加低血糖风险，且与二甲双胍联用时可产生强效降糖作用。2011年利格列汀在美国批准上市，2013年在中国批准上市。式II化合物是利格列汀商业生产工艺中的重要中间体，NZ53897503、US14748792等专利中报道了通过三氟乙酸、盐酸等强酸等脱Boc保护制备列格列汀的方法，如路线一所示。采用三氟乙酸等强酸脱保护的主要缺点是反应产生的副产物较多，且很难纯化除去，影响产品质量，增加产品成本。专利CN105906628报道了将式II化合物加入到甲醇/水的混合溶液中，在惰性气体氛围下加热回流水解得到利格列汀。此方法虽避免了强酸的使用，但脱保护效率偏低，工业化应用存在一定难度。本专利提供了一条通过Lewis酸脱Boc保护制备列格列汀的方法，此方法工艺条件温和，操作简单，能有效的控制脱Boc时副产物的产生，产品纯度高，适宜于工业化生产。
技术实现思路
本专利提供了一种利格列汀制备工艺的改进方法，主要包括以下内容：1）搅拌下将式II化合物投入到溶剂中。所用溶剂为甲醇、乙腈、丙酮或二氯甲烷，优选二氯甲烷溶液；2）将Lewis酸投入到上述溶液中。所选Lewis酸为氯化锌、溴化锌、碘化锌，优选溴化锌、氯化锌，更优选溴化锌。3）Lewis酸的加入量与式II化合物的摩尔比为2:1~5:1，优选摩尔比为2:1~4:1.4）调节反应温度，控制反应温度在0~50℃之间，其中优选控制在25~35℃之间反应；5）检测反应结束后，过滤除掉Lewis酸，再将水加入到滤液中，保留有机相，有机相中再加入异丙醇析出固体，过滤干燥得到式I化合物利格列汀。具体实施例下结合实施例对本专利技术进行进一步阐述，但本专利技术并不受其限制。实施例1：搅拌下将式II化合物(100.0g，174.6mmol)加入二氯甲烷(600mL)中，再向反应溶液中加入ZnCl2(95.2g，698.5mmol)。升温至30℃，搅拌反应5小时，TLC监控反应结束。降至室温过滤，滤液中加入异丙醇(600mL)，有固体析出，室温搅拌2小时过滤，滤饼55±5℃真空干燥，得利格列汀68.6g，HPLC纯度(面积归一法)99.5%。实施例2：搅拌下将式II化合物(100.0g，174.6mmol)加入甲醇(600mL)中，再向反应溶液中加入ZnBr2(98.3g，436.6mmol)。升温至35℃，搅拌反应4小时，TLC监控反应结束。降至室温过滤，滤液中加入异丙醇(600mL)，有固体析出，室温搅拌2小时过滤，滤饼55±5℃真空干燥，得利格列汀65.2g，HPLC纯度(面积归一法)99.2%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利格列汀制备工艺的改进方法，其特征在于：/n式II化合物在Lewis酸的作用下，控温反应得到式I化合物(利格列汀)。/n

【技术特征摘要】
1.一种利格列汀制备工艺的改进方法，其特征在于：
式II化合物在Lewis酸的作用下，控温反应得到式I化合物(利格列汀)。





2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，参与反应的Lewis酸，是指氯化锌、溴化锌、碘化锌，优选溴化锌、氯化锌，更优选溴化锌。


3.如权利要求2所述，Lewis酸的加入量与式II化合物的摩尔比为2:1~5:1，优选摩尔比为2:1~4:1。
<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张望，卢建勋，叶鲁丁，
申请(专利权)人：北京融英医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11