IDO/HDAC双靶点化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种IDO/HDAC双靶点化合物，及其药用衍生物、水合物、含有所述化合物的组合物，及其制备方法。本发明专利技术还公开了所述化合物作为IDO和HDAC的双靶点抑制剂，用于治疗恶性肿瘤，提高目前IDO和HDAC单靶点小分子抗癌药物的疗效，并减少其毒副作用。本发明专利技术还公开了所述化合物用于具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理性特征的疾病，包括自身免疫性疾病、阿尔兹海默症、抑郁症、焦虑症、病毒感染等。

Ido / HDAC double target compounds and their synthesis and Application

【技术实现步骤摘要】
IDO/HDAC双靶点化合物及其合成方法和应用
本专利技术属于生物医药领域，涉及一类IDO/HDAC双靶点化合物及其合成方法和用途。
技术介绍
表观遗传学的改变，包括组蛋白的修饰和DNA甲基化，在许多疾病(包括癌症等)的发病机理中都扮演着至关重要的作用。组蛋白的修饰是调控表观遗传现象的重要分子机制之一，其乙酰化水平取决于组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化转移酶(HDACs)(Jaenisch,R.etal.NatGenet.2003,33Suppl,245-54)。一般来讲，HATs的功能是在核心组蛋白上乙酰化，导致组蛋白电性中和，呈现更为开放的、可转录的染色质活性结构；而HDACs的功能是去乙酰化和抑制转录。染色质乙酰化与去乙酰化的平衡的移动将导致基因表达模式的改变(Kurdistani,S.K.etal.NatRevMolCellBiol2003,4(4),276-84)。大部分组蛋白在肿瘤细胞中的乙酰化状态偏低，染色质致密卷曲，导致一些抑癌基因的有效表达。HDACs在多数肿瘤细胞中异常表达，HDAC抑制剂能使组蛋白乙酰化水平提高，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活一些抑癌基因的转录，导致肿瘤细胞的凋亡。因此，HDAC已成为抗癌药物中具有潜力的靶点之一。IDO，吲哚胺2,3-双加氧酶，是细胞内一种含亚铁血红霉素的单体酶，能将色氨酸通过犬尿氨酸的途径进行代谢分解。IDO有三种不同的亚型，分别为IDO1，IDO2和TDO，TDO主要分布于肝脏中，而IDO1广泛分布于除肝脏以外的其他组织中，包括成纤维细胞、上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞。在正常生理状态下IDO1表达水平较低，但在某些特殊或病理状态下，如妊娠、器官移植、慢性感染和肿瘤情况下，IDO1的表达呈明显上调的趋势。近年来大量研究表明，IDO在肿瘤的免疫逃逸中起重要作用。一方面，IDO的过度表达使人体局部色氨酸衰竭，而色氨酸是T细胞增殖必需氨基酸，T细胞增殖中的G1期中期对色氨酸缺乏非常敏感，在这种环境下，T细胞不能有效增殖，并且容易发生凋亡而被清除。另一方面，IDO催化色氨酸代谢生成犬尿氨酸，这种代谢产物的大量累积也会抑制T细胞的功能，甚至诱导T细胞凋亡。除此之外，IDO还可以诱导Treg细胞的增殖来抑制效应T细胞的活性。用不含色氨酸的培养基培养模拟体内色氨酸缺乏的环境，发现小鼠初始T细胞经刺激活化后能表达早期细胞激活信号(CD25和CD69)，但不能表达晚期细胞激活信号(CD71、周期素D3和细胞周期素依赖性蛋白激酶4)，T细胞停止在G1期中期，最终不能分化为细胞毒性效应T细胞。此外，IDO可以诱导在肿瘤细胞免疫中发挥主要作用的Th1细胞的凋亡，因此，肿瘤细胞可以通过表达IDO来阻断T细胞周期进展以及诱导Th1细胞凋亡，最终诱导抗原特异性的T细胞免疫耐受。以转染了IDO的细胞系或高表达IDO的转基因小鼠分别进行体外和体内试验，结果显示与IDO转染细胞共培养的T细胞并不增殖，但可以表达活化标志，以转染IDO基因的肿瘤细胞接种小鼠后，其同种T细胞反应能力显著降低(LeeGK.etal.Immunology.2002，107(4)，452—460)。IDO表达增加后，其结果会消耗局部色氨酸以及产生犬尿氨酸等代谢产物。Brandacher等研究了140例结直肠癌患者肿瘤细胞中IDO表达和肿瘤局部浸润性T淋巴细胞的情况，发现肿瘤细胞通过消耗局部色氨酸和产生代谢产物诱导局部免疫耐受，同时肿瘤局部浸润性T淋巴细胞明显减少(BrandacherG.etal.ClinCancerRes.2006，12(4)，1144-1151)。综上所述，HDAC和IDO已经成为抗癌药物中非常具有潜力的两个靶点。HDAC抑制剂能抑制肿瘤细胞增殖、阻断细胞周期，促进细胞凋亡。IDO抑制剂能抑制色氨酸的降解，以及扭转树突状细胞对T细胞的抑制，激活T细胞产生免疫反应最终抑制或杀死肿瘤组织。因此，同时具有IDO和HDAC抑制活性的小分子化合物在某种程度上对治疗癌症具有协同性和互补性。除此之外，IDO已被证实与自身免疫性疾病、阿尔兹海默症、抑郁症、焦虑症、病毒感染等多种人类重大疾病密切相关。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了一类结构新颖的可作为IDO和HDAC双靶点抑制剂的小分子化合物。本专利技术提供了一种IDO/HDAC双靶点化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其结构式如式(I)所示：其中，X为氮原子或碳原子；m,n＝0-3；p＝0-8；A选自下列基团中的一个或不存在：-O-、-SO-、-SO2-、-CONR-、-NRCO-、-NR-、-CO-；其中R为氢、C1-8烷基及其异构体、C3-8的环烷基；U为CR1或N；V为CR2或N；W为CR3或N；Z为CR4或N；其中，R1，R2，R3，R4独立的选自下列基团中的任意一个，包括氢，C1-8烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基)及其异构体，卤素包括(F、Cl、Br、I)，硝基，氨基，氰基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，羟基；R9选自下列基团中的任意一个，包括C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)；C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)，其中环烷基上可以包含杂原子(O、N、S、SO、SO2)或是一个或多个卤素取代(F、Cl、Br、I)；苯基、含一个或多个杂原子的五元或六元杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)、取代的苯基及取代的五元或六元杂环芳香基(所述取代的苯基及取代的五元或六元杂环芳香基有一个或多个取代基，包括：F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN、氨基)；苯并杂环基，其中，杂环包括C3-6的环烷基，其中环烷基上包含1个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素或羟基取代，包括并不限于下列基团：为不存在或为式(i)所示：其中，X5为CR5或N；X6为CR6或N；X7为CR7或N；X8为CR8或N；R5，R6，R7，R8独立的选自下列基团中的任意一个，包括氢，C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)，卤素包括(F、Cl、Br、I)，硝基，氨基，氰基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，羟基，-OR11；其中，R11包括C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种IDO/HDAC双靶点化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其结构式如式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种IDO/HDAC双靶点化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其结构式如式(I)所示：



其中，X为氮原子或碳原子；
m,n＝0-3；
p＝0-8；
A选自下列基团中的一个或不存在：-O-、-SO-、-SO2-、-CONR-、-NRCO-、-NR-、-CO-；其中R为氢、C1-8烷基及其异构体、C3-8的环烷基；
U为CR1或N；
V为CR2或N；
W为CR3或N；
Z为CR4或N；
其中，R1，R2，R3，R4独立的选自下列基团中的任意一个：包括氢，C1-8烷基及其异构体，卤素，硝基，氨基，氰基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，羟基；
R9选自下列基团中的任意一个，包括C1-6烷基；C3-6环烷基，其中环烷基上可以包含杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代F、Cl、Br、I；苯基、含一个或个多个杂原子的五元或六元杂环芳香基、取代的苯基及取代的五元或六元杂环芳香基；苯并杂环基；

为不存在或为式(i)所示：



其中，
X5为CR5或N；
X6为CR6或N；
X7为CR7或N；
X8为CR8或N；
R5，R6，R7，R8独立的选自下列基团中的任意一个，包括氢，C1-6烷基及其异构体，卤素，硝基，氨基，氰基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，羟基，-OR11；
其中，R11包括C1-6烷基；C3-6环烷基，其中环烷基上可以包含杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代F、Cl、Br、I；苯基、含一个或多个杂原子的五元或六元杂环芳香基、取代的苯基及取代的五元或六元杂环芳香基；
R10选自下列基团中的一个：


2.一种IDO/HDAC双靶点化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其结构式如式(II)所示：



其中，Y为氮原子或碳原子；
m,n＝0-3；
p＝0-8；
A选自下列基团中的一个或不存在：-O-、-SO-、-SO2-、-CONR-、-NRCO-、-NR-、-CO-；其中R为氢；C1-8烷基及其异构体；C3-8的环烷基；
U为CR1或N；
V为CR2或N；
W为CR3或N；
Z为CR4或N；
其中，R1，R2，R3，R4独立的选自下列基团中的任意一个：包括氢，C1-8烷基及其异构体，卤素，硝基，氨基，氰基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，羟基；
R9选自下列基团中的任意一个，包括C1-6烷基；C3-6环烷基，其中环烷基上可以包含杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代F、Cl、Br、I；苯基、含一个或个多个杂原子的五元或六元杂环芳香基、取代的苯基及取代的五元或六元杂环芳香基；苯并杂环基；

为不存在或为式(i)所示：



其中，
X5为CR5或N；
X6为CR6或N；
X7为CR7或N；
X8为CR8或N；
R5，R6，R7，R8独立的选自下列基团中的任意一个，包括氢，C1-6烷基及其异构体，卤素，硝基，氨基，氰基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，羟基，-OR11；
其中，R11包括C1-6烷基；C3-6环烷基，其中环烷基上可以包含杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代F、Cl、Br、I；苯基、含一个或多个杂原子的五元或六元杂环芳香基、取代的苯基及取代的五元或六元杂环芳香基；
R10选自下列基团中的一个：


3.一种如权利要求1或2所述的IDO/HDAC双靶点化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其包括：
4-((1H-吲哚基)甲基))-1-苯甲羟肟酸；
4-((1H-苯并咪唑)甲基))-1-苯甲羟肟酸；
4-((3-((3,4-亚甲二氧基苯基)氨甲酰基)-1H-吲哚基)甲基)苯甲酸甲酯；
N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-(4-(甲磺酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-(4-甲酰基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-(4-((羟胺)亚甲基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-(4-(肼基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-((3-((3,4-亚甲二氧基苯基)氨甲酰基)-1H-吲哚基)甲基)苯甲酸；
N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-(4-(甲氧基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-(4-(甲氧基氨甲基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-(4-(氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-(4-(羟甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(苯丙基)-1-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(2,4-二甲氧基苯基)-1-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苯基)-1-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯乙基)-1-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
3-Boc-哌嗪基甲酰基-1-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚；
N-(苯丁基)-1-(4-(羟基氨基甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：章涵堃，逄秀凤，刘明耀，蒋蓓尔，吕静，邱子梁，冯娟娟，
申请(专利权)人：华东师范大学，上海邦耀生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31