二氢吲哚化合物的制备方法、二氢吲哚化合物及用途技术

技术编号:22559656 阅读:20 留言:0更新日期:2019-11-16 09:12
本发明专利技术属于药物领域,尤其涉及二氢吲哚化合物的制备方法、二氢吲哚化合物及用途,二氢吲哚化合物包括赛洛多辛对映异构体,该制备方法包括:将5‑(2‑氨基丙基)‑1‑[3‑(苯甲酰氧基)丙基]‑2,3‑二氢‑7‑氰基‑1H‑吲哚经D‑酒石酸拆分得到5‑[(2S)‑2‑氨基丙基]‑1‑[3‑(苯甲酰氧基)丙基]‑2,3‑二氢‑7‑氰基‑1H‑吲哚酒石酸盐,将上述酒石酸盐与苯氧基乙烷类化合物反应,并利用乙二酸成盐得到1‑[3‑(苯甲酰氧基)丙基]‑2,3‑二氢‑5‑[(2S)‑2‑[[2‑[2‑(2,2,2‑三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]‑1H‑吲哚‑7‑甲腈乙二酸盐,将上述乙二酸盐水解成1‑丙醇‑2,3‑二氢‑5‑[(2S)‑2‑[[2‑[2‑(2,2,2‑三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]‑1H‑吲哚‑7‑甲腈,上述水解产物再次水解得到赛洛多辛对映异构体。本发明专利技术提供的二氢吲哚化合物的制备方法,对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。

Preparation method, dihydroindole compound and its application

The invention belongs to the field of medicine, in particular to the preparation method, dihydroindole compound and use of dihydroindole compound, which comprises a cylodoxin enantiomer, and the preparation method comprises: 5 \u2011 (2 \u2011 aminopropyl) 1 \u2011 [3 \u2011 (benzoyloxy) propyl] 2,3 \u2011 dihydro \u2011 7 \u2011 cyano \u2011 1H \u2011 indole is separated by D \u2011 tartaric acid to obtain 5 \u2011 [(2S) 2 \u2011 amino \u2011 indole 2,3-dihydro- 7-cyano-1-dihydro- 1-dihydro- 1-dihydro- 1-dihydro- 1-dihydro- 1-dihydro- 1-1-dihydro- 1-dihydro- 1-7-cyano-1-1h-indol-tarttartrate was synthesized by the reaction of the above tarttartrate with phenooxyethancompounds, and the 1-1 [3-benzooxy) propyl] 2,3-dihydro- 5 (2S) 2 [2-2 (2,2,2,2-triflfluoroacetooxy) phenophenooxy) phenooxy] pheno [2 [2,2,2,2,2-triflfluoroacetooxy) phenooxy] pheno [2 [2 [2 [2-2 (2,2,2,2,2-triflfluoroacetooxy) phenooxy] phenooxy] pheno] 1 [2 [2 [2-2 [2 [2,2 ethyl] amino] propyl] 1H \u2011 indole \u2011 7 \u2011 a Cyanoacetate, hydrolyzing the above-mentioned oxalate to 1 \u2011 propanol \u2011 2,3 \u2011 dihydro \u2011 5 \u2011 [(2S) \u2011 2 \u2011 [[2 \u2011 [2,2,2 \u2011 trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl] amino] propyl] \u2011 1H \u2011 indole \u2011 7 \u2011 methylnitrile, hydrolyzing the above-mentioned hydrolyzed product again to obtain the cyclodoxin enantiomer. The preparation method of dihydroindole compound provided by the invention is of great significance for effectively controlling the quality of cylodoxin.

【技术实现步骤摘要】
二氢吲哚化合物的制备方法、二氢吲哚化合物及用途
本专利技术属于药物领域,具体涉及二氢吲哚化合物的制备方法、二氢吲哚化合物及用途。
技术介绍
赛洛多辛的化学名称为:1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-羧基酰胺,是一种二氢吲哚化合物,在赛洛多辛中存在一个手性碳,则在赛洛多辛中不可避免的存在赛洛多辛的对映异构体,赛洛多辛对映异构体作为杂质存在于赛洛多辛中,不仅会影响赛洛多辛的纯度,还可能会带来非治疗性的毒副作用,而目前未见与赛洛多辛对映异构体的制备方法及赛洛多辛中间体的对映异构体相关的报道,因此确定一种与赛洛多辛对映异构体相关的二氢吲哚化合物的制备方法对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供二氢吲哚化合物的制备方法、二氢吲哚化合物及用途,对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。为实现上述专利技术目的,本专利技术采用的技术方案如下:第一方面,本专利技术提供了一种二氢吲哚化合物的制备方法,所述二氢吲哚化合物包括赛洛多辛对映异构体,所述赛洛多辛对映异构体为由结构式(5)表示的1-(3-羟丙基)-5-[(2S)-2-({2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-羧基酰胺;所述赛洛多辛对映异构体的制备方法包括:拆分,结构式(1)表示的5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚经D-酒石酸拆分,得到由结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐;反应,将结构式(2)表示的化合物与苯氧基乙烷类化合物反应,并利用乙二酸成盐,得到由结构式(3)表示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐;第一水解,将结构式(3)表示的化合物水解,生成由结构式(4)表示的1-丙醇-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈;第二水解,将结构式(4)表示的化合物水解,得到所述赛洛多辛对映异构体。本专利技术提供了一种二氢吲哚化合物即赛洛多辛对映异构体的制备方法,以结构式(1)表示的化合物为原料,经拆分、反应、第一水解和第二水解得到赛洛多辛对映异构体,该赛洛多辛对映异构体的制备方法操作简单,对设备要求不高,对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。第二方面,本专利技术提供一种二氢吲哚化合物,所述二氢吲哚化合物包括赛洛多辛中间体的对映异构体,所述赛洛多辛中间体的对映异构体为由结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐。由结构式(2)表示的化合物是赛洛多辛中间体的对映异构体,确定该化合物的结构对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。第三方面,本专利技术提供了一种用于制备第二方面所述的二氢吲哚化合物的方法,包括:结构式(1)表示的5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚经D-酒石酸拆分,得到由结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐。本专利技术提供的一种二氢吲哚化合物即结构式(2)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体的制备方法,该制备方法以结构式(1)表示的化合物为原料,经D-酒石酸拆分得到由结构式(2)表示的化合物,制备过程简单、操作简单且设备要求条件不高,制备的由结构式(2)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体,对有效控制赛洛多辛的质量有重要的意义。第四方面,本专利技术提供了一种二氢吲哚化合物,所述二氢吲哚化合物包括赛洛多辛中间体的对映异构体,所述赛洛多辛中间体的对映异构体为由结构式(3)表示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐。由结构式(3)表示的化合物是赛洛多辛中间体的对映异构体,确定该化合物的结构对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。第五方面,本专利技术提供了一种用于制备第四方面所述的二氢吲哚化合物的方法,包括:将结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐与苯氧基乙烷类化合物反应,并利用乙二酸成盐,得到由结构式(3)表示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐。本专利技术提供的一种二氢吲哚化合物即结构式(3)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体的制备方法,该制备方法以结构式(2)表示的化合物为原料,与苯氧基乙烷类化合物反应,并利用乙二酸成盐,得到由结构式(3)表示的化合物,该制备方法操作简单,设备要求条件不高,制备的由结构式(3)表示的化合物为赛洛多辛中间体的对映异构体,对有效控制赛洛多辛的质量有重要的意义。第六方面,本专利技术提供了一种二氢吲哚化合物,所述二氢吲哚化合物包括赛洛多辛中间体的对映异构体,所述赛洛多辛中间体的对映异构体为由结构式(4)表示的1-丙醇-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈。由结构式(4)表示的化合物是赛洛多辛中间体的对映异构体,确定该化合物的结构对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。第七方面,本专利技术提供了一种用于制备第六方面所述的二氢吲哚化合物的方法,包括:将结构式(3)表示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐水解,生成由结构式(4)表示的1-丙醇-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈。本专利技术提供的一种二氢吲哚化合物即结构式(4)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体的制备方法,该制备方法以结构式(3)表示的化合物为原料进行水解得到结构式(4)表示的化合物,制备过程简单、操作简单且设备要求条件不高,制备的由结构式(4)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体,对有效控制赛洛多辛的质量有重要的意义。第八方面,本专利技术提供了一种二氢吲哚化合物的用途,所述二氢吲哚化合物用于在赛洛多辛有关物质检查时作为标准对照品;...

【技术保护点】
1.一种二氢吲哚化合物的制备方法,其特征在于,所述二氢吲哚化合物包括赛洛多辛对映异构体,所述赛洛多辛对映异构体为由结构式(5)表示的1-(3-羟丙基)-5-[(2S)-2-({2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-羧基酰胺;/n

【技术特征摘要】
1.一种二氢吲哚化合物的制备方法,其特征在于,所述二氢吲哚化合物包括赛洛多辛对映异构体,所述赛洛多辛对映异构体为由结构式(5)表示的1-(3-羟丙基)-5-[(2S)-2-({2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-羧基酰胺;



所述赛洛多辛对映异构体的制备方法包括:
拆分,结构式(1)表示的5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚经D-酒石酸拆分,得到由结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐;



反应,将结构式(2)表示的化合物与苯氧基乙烷类化合物反应,并利用乙二酸成盐,得到由结构式(3)表示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐;



第一水解,将结构式(3)表示的化合物水解,生成由结构式(4)表示的1-丙醇-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈;



第二水解,将结构式(4)表示的化合物水解,得到所述赛洛多辛对映异构体。


2.根据权利要求1所述的二氢吲哚化合物的制备方法,其特征在于,
所述拆分过程包括:结构式(1)表示的化合物于拆分温度下在拆分溶剂中经D-酒石酸进行拆分,并析晶得到由结构式(2)表示的化合物。


3.根据权利要求2所述的二氢吲哚化合物的制备方法,其特征在于,
在所述拆分过程中,所述拆分溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺以及水中的一种或多种的混合溶剂;
和/或,在所述拆分过程中,所述拆分温度为20℃~100℃;
和/或,在所述拆分过程中,所述析晶温度为-10℃~60℃;
和/或,在所述拆分过程中,所述析晶时间为1h~48h。


4.根据权利要求2所述的二氢吲哚化合物的制备方法,其特征在于,
在所述拆分过程中,所述拆分溶剂包括四氢呋喃和水的混合溶剂;
和/或,在所述拆分过程中,所述拆分温度为60℃~70℃;
和/或,在所述拆分过程中,所述析晶温度为0℃~10℃;
和/或,在所述拆分过程中,所述析晶时间为1h~5h。


5.一种二氢吲哚化合物,其特征在于,



所述二氢吲哚化合物包括赛洛多辛中间体的对映异构体,所述赛洛多辛中间体的对映异构体为由结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐。


6.一种用于制备...

【专利技术属性】
技术研发人员:柴国举李静武艳朋张鼎葛志敏戴信敏
申请(专利权)人:北京鑫开元医药科技有限公司
类型:发明
国别省市:北京;11

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