光学纯环氨基醇及其盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及化学制药领域，具体涉及光学纯环氨基醇及其盐的制备方法。所述方法包括：1）水解：化合物（12）经水解得到化合物（13）；2）催化氢化：将步水解骤得到的化合物（13）进行催化氢化得到化合物（1）。

Preparation of optically pure cyclic amino alcohol and its salts

【技术实现步骤摘要】
光学纯环氨基醇及其盐的制备方法
本专利技术涉及化学制药领域，具体涉及光学纯环氨基醇及其盐的制备方法。
技术介绍
光学纯环氨基醇(1)，(1R,3S)-3-氨基环戊醇，或其盐(2)是生产治疗艾滋病药物Bictegravir(3)的一个关键中间体。WO2015195656A2公开了光学纯环氨基醇(1)及其盐(2)的制备方法，该方法是经内酰胺光学拆分、钯碳氢化还原、氨基保护、格氏试剂开环、过氧酸氧化、碱水解、酸去保护、酸成盐八个步骤实现的。理论上该方法的第一步仅有50％的收率；加之后续步骤使用的保护剂(Boc2O)、格式试剂(CH3MgBr)、过氧酸(mCPBA)价格都比较昂贵；合成路线冗长，总收率低；不易于工业化大生产。因此，有必要对光学纯环氨基醇((1R,3S)-3-氨基环戊醇)或其盐的制备方法进行改进。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供式(1)所示光学纯环氨基醇的制备方法，包括：1)水解：化合物(12)经水解得到化合物(13)；2)催化氢化：将步骤1)得到的化合物(13)进行催化氢化得到化合物(1)；根据本专利技术的制备方法，水解步骤中水解反应的温度为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃；根据本专利技术的制备方法，水解步骤中水解反应是在碱性条件下或酸性条件下进行水解；根据本专利技术的制备方法，水解步骤中水解反应在碱性条件下水解使用的碱为有机碱或无机碱，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、硼氢化钠、硼氢化钾、乙二胺、丙二胺、丁二胺中的任一种、两种或多种的组合；根据本专利技术的制备方法，水解步骤中水解反应在酸性条件下水解使用的酸为无机酸，所述无机酸例如为盐酸、硫酸、磷酸中的任一种、两种或多种的组合。根据本专利技术的制备方法，水解步骤中化合物(12)与使用的碱或酸的摩尔比为1:1～10；优选为1:3～5；根据本专利技术的制备方法，催化氢化步骤中催化氢化反应的温度为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃，例如为室温或60～70℃；根据本专利技术的制备方法，催化氢化步骤中催化氢化反应使用的溶剂可以是甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇的任一种、两种或多种的组合，或者上述具有水溶性的溶剂与水构成的混合物溶剂；根据本专利技术的制备方法，催化氢化步骤中催化氢化反应可以在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自铂-碳、钯-碳、镍；根据本专利技术的制备方法，催化氢化步骤中催化氢化反应可以在氢源的存在下进行，所述的氢源可以是氢气、环己烯、甲酸铵中的任一种、两种或多种的组合。根据本专利技术，所述式(1)所示光学纯环氨基醇的制备方法还包括化合物(12)的制备，包括：将化合物(14)与环戊二烯发生氧化加成反应，得到化合物(12)。上述制备方法中，所述氧化加成反应是化合物(14)先被氧化剂氧化后再与环戊二烯发生双烯加成反应。所述氧化加成反应的温度为-20℃～150℃，优选为-10℃～100℃，例如为0℃～30℃；上述制备方法中，氧化加成反应使用的溶剂可以是甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种、两种或多种的组合，或者上述可与水混溶的溶剂与水构成的混合溶剂；上述制备方法中，氧化加成反应在氧化剂的存在下进行，所述氧化剂选自高碘酸盐、金属卤盐、金属卤盐与吡啶构成的组合物、金属卤盐与过氧化物和/或吡啶构成的组合物、钛/钒酸酯、钛/钒酸酯与过氧化物构成的组合物；当使用金属卤盐、金属卤盐与吡啶构成的组合物、或钛/钒酸酯时，所述反应在氧气气氛或含氧气的气氛中进行，例如在空气气氛中进行。优选地，所述氧化加成步骤在如下条件下进行：高碘酸钠、三氯化铁-双氧水、三氯化铁-叔丁基过氧化氢、三氯化铁-氧气、三氯化铁-空气、三氯化钌-双氧水、三氯化钌-叔丁基过氧化氢、三氯化钌-氧气、三氯化钌-空气、氯化镍-双氧水、氯化镍-叔丁基过氧化氢、氯化镍-氧气、氯化镍-空气、氯化铜-双氧水、氯化铜-叔丁基过氧化氢、氯化铜-氧气、氯化铜-空气、氯化亚铜-双氧水、氯化亚铜-叔丁基过氧化氢、氯化亚铜-氧气、氯化亚铜-空气、氯化亚铜-吡啶-双氧水、氯化亚铜-吡啶-叔丁基过氧化氢、氯化亚铜-吡啶-氧气、氯化亚铜-吡啶-空气、四异丙基钛酸酯-双氧水、四异丙基钛酸酯-叔丁基过氧化氢、四异丙基钛酸酯-氧气、四异丙基钛酸酯-空气、三异丙基钒酸酯-双氧水、三异丙基钒酸酯-叔丁基过氧化氢、三异丙基钒酸酯-氧气、三异丙基钒酸酯-空气。根据本专利技术，所述式(1)所示光学纯环氨基醇的制备方法还包括化合物(14)的制备，包括：化合物(15)与固体光气、羟胺盐酸盐反应得到化合物(14)。上述制备方法中，优选在碱性条件下进行，反应使用的碱优选为有机碱，例如为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶中的至少一种。上述制备方法中，化合物(15):碱:固体光气:羟胺盐酸盐的摩尔比为1:1～10:0.3～1:1～5，优选为1:3～6:0.4～0.6:1～1.5。上述制备方法中，所述反应温度为-20℃～150℃，优选为-10℃～50℃，例如为0℃～5℃。上述制备方法中，所述反应的溶剂可以是甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、乙二醇二甲醚中的任一种、两种或多种的组合；本专利技术还提供式(2)所示光学纯环氨基醇的盐的制备方法，包括：将化合物(1)与化合物HX反应得到化合物(2)；其中化合物HX为有机酸或无机酸。优选地，所述化合物(1)通过上述方法制备。根据本专利技术的制备方法，成盐步骤反应温度为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃；例如为0℃～5℃。上述制备方法中，成盐步骤使用的溶剂可以是甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇的中的任一种或其组合；上述制备方法中，所述化合物HX可以是甲酸、醋酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸中的任一种或其组合。上述制备方法中，成盐步骤中化合物(1)与化合物HX的摩尔比为1:1～10；优选为1:1～5。在一个具体的技术方案中，化合物(1)的制备方法包括下述步骤：1)酰胺化：D-(-)-樟脑内磺酰胺(15)与固体光气和羟胺盐酸盐发生酰胺化反应，制得化合物(14)；其中，樟脑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(1)所示光学纯环氨基醇的制备方法，其特征在于，包括：/n

【技术特征摘要】
1.式(1)所示光学纯环氨基醇的制备方法，其特征在于，包括：



1)水解：化合物(12)经水解得到化合物(13)；
2)催化氢化：将水解步骤得到的化合物(13)进行催化氢化得到化合物(1)。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解步骤的水解反应是在碱性条件下或酸性条件下水解的；
优选地，水解步骤水解反应在碱性条件下水解使用的碱为有机碱或无机碱，所述碱例如选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、硼氢化钠、硼氢化钾、乙二胺、丙二胺、丁二胺中的任一种、两种或多种的组合；
优选地，水解步骤水解反应在酸性条件下水解使用的酸为无机酸，所述无机酸例如为盐酸、硫酸、磷酸中的任一种、两种或多种的组合。


3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述催化氢化步骤的催化氢化反应在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自铂-碳、钯-碳、镍。


4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述催化氢化步骤的催化氢化反应在氢源的存在下进行，所述的氢源是氢气、环己烯、甲酸铵中的任一种、两种或多种的组合。


5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式(1)所示光学纯环氨基醇的制备方法还包括化合物(12)的制备，包括：



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【专利技术属性】
技术研发人员：岳祥军，王志邦，邹慧，田磊，徐靖坤，江积旺，陈小峰，刘安友，
申请(专利权)人：安徽贝克生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34