甘露糖醛二酸的组合物在治疗疼痛中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种甘露糖醛二酸寡糖组合在治疗疼痛方面的应用。

Application of mannose aldehyde diacid composition in the treatment of pain

【技术实现步骤摘要】
甘露糖醛二酸的组合物在治疗疼痛中的应用
本专利技术涉及通过生物活性筛选的方法得到甘露糖醛二酸的最佳组合物在治疗疼痛方面的应用。
技术介绍
疼痛(pain)是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。急性疼痛往往是其他疾病的一个症状，而慢性疼痛本身就是一种疾病。目前，全世界约有30％的人患有慢性疼痛，我国至少有1亿以上疼痛患者。偏头痛是临床上常见的头痛类型之一。以反复发作性的头痛为特点，发作间歇期正常。偏头痛的确切发病原因尚不清楚，临床以发作时的对症治疗和预防性治疗为主，还没有理想的治疗药物。甘露糖醛二酸由于其潜在的药用价值已经受到广泛的重视。甘露糖醛二酸通常以海藻酸为原料经过多步骤制得。在原料海藻酸的多糖分子中，有由甘露糖醛酸(D-mannuronicacid)通过β-1,4-糖苷键连接形成的M段、古罗糖醛酸(L-guluronicacid)通过α-1,4-糖苷键连接形成的G段，以及由这两种糖杂合形成的MG段。甘露糖醛酸和古罗糖醛酸的结构式如下(Ⅰ)式所示：M段和G段可以从原料海藻酸中分离。通常的方法可以简单描述为：将海藻酸初步降解后可得到聚甘露糖醛酸和聚古罗糖醛酸的混合多糖，混合多糖再经酸法沉淀后，可以除去其中的聚古罗糖醛酸，进一步精制可以得到纯度在90％以上的均聚甘露糖醛酸(下文中也称“M段中间体”)。例如，可参见中国专利申请No.98806637.8以及CN02823707.2所披露的方法。制备寡聚甘露糖醛酸的做法如下：将上述得到的M段中间体在酸性条件下加热进一步酸解得到所需分子量范围的小片段甘露糖醛酸聚合物。另外，也有通过氧化降解的办法提升降解效率，同时可以将还原末端氧化为开环的糖二酸，详见耿美玉等人的中国专利申请200580009396.5(专利文献1)及美国专利US8835403B2(专利文献2)。为了方便叙述，专利文献1和2在下文中统称为在先专利，它们以引证的方式全部并入本文。在先专利披露的甘露糖醛二酸的反应过程可通过如下反应方程式(Ⅱ)表示，即寡聚甘露糖醛酸多糖还原端的甘露糖醛酸C1-位醛基氧化成羧基。在上述氧化转化过程中，常用的氧化剂有碱性硫酸铜溶液，即菲林试剂，在先专利即采用了该氧化方法，具体为：在碱性条件下，将反应底物聚甘露糖醛酸即上文的M段中间体加入硫酸铜溶液中，在沸水浴中反应15分钟至2小时。该法是以Cu2+离子为氧化剂氧化醛基，反应中产生砖红色的氧化亚铜沉淀，这个反应常用于鉴定还原性糖。在先专利公开了甘露寡糖二酸具有抗阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)和抗糖尿病的作用。阿尔茨海默病与Ⅱ型糖尿病的发病过程与淀粉样蛋白(β-amyloid及amylin)密切相关。淀粉样蛋白聚集以后产生蛋白寡聚体，进一步聚集形成纤维。这些蛋白聚集物有细胞毒性，在细胞内诱导氧化反应损伤线粒体以及引发疼痛反应等级联反应，造成大量的神经元和β细胞损伤，最终导致阿尔茨海默病与Ⅱ型糖尿病的发生。甘露寡糖二酸靶向淀粉样蛋白并拮抗其诱导的级联反应，由此具有预防和治疗阿尔茨海默病与Ⅱ型糖尿病的作用。在先专利CN106344595A公开了甘露寡糖酸在治疗疼痛方面的应用，并公开了四糖-十糖混合物在治疗疼痛方面的药效活性情况。
技术实现思路
本专利技术涉及一种甘露糖醛二酸寡糖组合物在治疗疼痛中的用途。申请人发现，具有特定组成的甘露糖醛二酸寡糖组合物具有治疗疼痛的作用，其包含具有式(Ⅲ)的甘露糖醛二酸或其药学上可接受的盐：其中n为选自1-9的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，并且其中，n＝1-5的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合总重量的60％以上；n＝1-2的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合总重量的低于60％。附图说明图1是产品A中二糖、三糖和四糖的质谱图。图2是产品A中五糖、六糖和七糖的质谱图。图3是产品A中八糖、九糖和十糖的质谱图。图4表示寡糖组合物、对比实验样品及六糖对醋酸所致小鼠扭体反应潜伏期的影响；图中横坐标的编号分别对应的样品为：i:模型组；ii:产品A；iii:产品B；iv:产品C；v:产品D；vi:对比实验样品；vii:六糖。图5表示寡糖组合物、对比实验样品及六糖对醋酸所致小鼠扭体反应次数的影响；其中横坐标附图标记同图4。图6表示寡糖组合物、对比实验样品及六糖对硝酸甘油致偏头痛大鼠挠头次数的影响；图中横坐标的编号分别对应的样品为：i:对照组；ii:模型组；iii:产品A；iv:产品B；v:产品C；vi:产品D；vii:对比实验样品；viii:六糖。图7表示寡糖组合物、对比实验样品及六糖对电刺激三叉神经节致偏头痛大鼠三叉神经脊束核尾侧c-fos阳性细胞数的影响；其中横坐标附图标记同图6。具体实施方式下文将对本专利技术的各个方面进行具体说明，但本专利技术并不限于这些具体的实施方式。本领域技术人员可以根据下文公开内容的实质对本专利技术进行一些修改和调整，这些调整也属于本专利技术的范围。本专利技术涉及一种甘露糖醛二酸寡糖组合物在治疗疼痛中的用途。本专利技术还涉及一种治疗疼痛的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的本专利技术所述的甘露糖醛二酸寡糖组合物。本专利技术使用的甘露糖醛二酸寡糖组合物具有特定的组成，包含具有式(Ⅲ)的甘露糖醛二酸或其药学上可接受的盐：其中n为选自1-9的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，并且其中，n＝1-5的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合总重量的60％以上；n＝1-2的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合总重量的低于60％。本专利技术涉及的甘露糖醛二酸寡糖组合是不同聚合度的甘露糖醛二酸的混合物，其主要成分是聚合度为2至10的甘露糖醛二酸寡糖。已知在甘露糖醛二酸中，活性最高的糖为4-10糖，特别是6糖。但是，专利技术人现发现，在活性最高的4-10糖基础上添加一定比例活性较低的2-3糖，同等质量的给药剂量下，生物活性不降低甚至还有提高。不囿于任何理论，推测这可能是由于分子量较小的2-3糖虽然不能单独起效，但跟其他寡糖混合后能起到协同增效的作用。但当2-3糖的比例过高时，组合物的整体活性降低。因此，组合物中2-3糖的比例必须控制在一定的范围之内。在实际制备过程中，氧化降解反应中会产生大量的2-3糖，通常会因其活性低，为避免影响到产品的药效，而将从产物中分离后去除。而基于专利技术人的上述发现，可以不需要氧化降解产物中的2-3糖分离除去，而只需控制氧化降解反应的条件，将2-3糖的比例控制在一定的范围之内，获得的组合物活性能达到甚至优于在先申请所公开的组合物，且因不用将2-3糖作为杂质去除，产品得率理论上也显著高于在先申请所公开的产品得率，大大降低生产成本，减少废弃物的排放，在实际生产中更容易实现，更易于实现工业化大生产。根据一个优选的实施方案，本专利技术的甘露糖醛二酸寡糖组合中m+m’＝1或2的甘露糖醛二酸的重量总和不低于所述组合总重量的50％以上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甘露糖醛二酸寡糖组合物用于制备治疗疼痛及由疼痛产生的疼痛的药物的用途；其中所述甘露糖醛二酸寡糖组合物包含具有式(Ⅲ)的甘露糖醛二酸或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种甘露糖醛二酸寡糖组合物用于制备治疗疼痛及由疼痛产生的疼痛的药物的用途；其中所述甘露糖醛二酸寡糖组合物包含具有式(Ⅲ)的甘露糖醛二酸或其药学上可接受的盐：



其中n为选自1-9的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，
并且其中，
n＝1-5的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；
n＝1-2的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。


2.如权利要求1所述的用途，其中所述疼痛为是急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后痛、慢性下背痛、丛集性头痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢性痛、牙痛、阿片样物质抗性疼痛、内脏痛、手术痛、骨损伤痛、劳累和分娩过程中的疼痛、因灼伤包括晒伤导致的疼痛、产后痛、偏头痛、心绞痛和与泌尿生殖道相关的疼痛(包括膀胱炎)、血管性疼痛、三叉神经痛、肋间神经痛、手术切口痛、慢性筋膜炎痛、足跟痛、肌肉疼痛、骨骼疼痛、关节疼痛、癌性疼痛、非癌性疼痛。


3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的甘露糖醛二酸寡糖组合物中，n＝1-2的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合物总重量的10-50％，优选25-50％。


4.根据权利要求1所述的用途，其中所述的甘露糖醛二酸寡糖组合物中，n＝1-3的甘露糖醛二酸的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛二酸重量总和的比例在1.0-3.5之间。


5.根据权利要求1所述的用途，其中所述的甘露糖醛二酸寡糖组合物中，m+m’＝1或2的甘露糖醛二酸的重量总和不低于所述组合物总重量的50％以上，优选60％-90％，更优选70％-90％。


6.根据权利要求5所述的用途，其中m+m’＝1的甘露糖醛二酸的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-40％。...

【专利技术属性】
技术研发人员：耿美玉，辛现良，张真庆，丁健，
申请(专利权)人：上海绿谷制药有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31