甘露糖醛二酸的组合物在治疗帕金森氏症中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种甘露糖醛二酸寡糖组合在治疗帕金森氏症方面的应用。

Application of composition of mannose aldehyde diacid in the treatment of Parkinson's disease

【技术实现步骤摘要】
甘露糖醛二酸的组合物在治疗帕金森氏症中的应用
本专利技术涉及通过生物活性筛选的方法得到甘露糖醛二酸的最佳组合物在治疗帕金森氏症方面的应用。
技术介绍
帕金森氏症(Parkinson'sdisease,PD)是发生在50－60岁以上中老年人的常见神经系统变性疾病。主要病变在黑质和纹状体通路，导致静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓。帕金森病是老年人中第四位最常见的神经变性疾病，在65岁以上人群中，1％患有此病；在40岁以上人群中为0.4％。临床治疗帕金森氏症的药物主要为复方左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、抗胆碱能制剂和金刚烷胺等，但存在副作用大和长期应用效果下降等缺点。甘露糖醛二酸由于其潜在的药用价值已经受到广泛的重视。甘露糖醛二酸通常以海藻酸为原料经过多步骤制得。在原料海藻酸的多糖分子中，有由甘露糖醛酸(D-mannuronicacid)通过β-1,4-糖苷键连接形成的M段、古罗糖醛酸(L-guluronicacid)通过α-1,4-糖苷键连接形成的G段，以及由这两种糖杂合形成的MG段。甘露糖醛酸和古罗糖醛酸的结构式如下(Ⅰ)式所示：M段和G段可以从原料海藻酸中分离。通常的方法可以简单描述为：将海藻酸初步降解后可得到聚甘露糖醛酸和聚古罗糖醛酸的混合多糖，混合多糖再经酸法沉淀后，可以除去其中的聚古罗糖醛酸，进一步精制可以得到纯度在90％以上的均聚甘露糖醛酸(下文中也称“M段中间体”)。例如，可参见中国专利申请No.98806637.8以及CN02823707.2所披露的方法。制备寡聚甘露糖醛酸的做法如下：将上述得到的M段中间体在酸性条件下加热进一步酸解得到所需分子量范围的小片段甘露糖醛酸聚合物。另外，也有通过氧化降解的办法提升降解效率，同时可以将还原末端氧化为开环的糖二酸，详见耿美玉等人的中国专利申请200580009396.5(专利文献1)及美国专利US8835403B2(专利文献2)。为了方便叙述，专利文献1和2在下文中统称为在先专利，它们以引证的方式全部并入本文。在先专利披露的甘露糖醛二酸的反应过程可通过如下反应方程式(Ⅱ)表示，即寡聚甘露糖醛酸多糖还原端的甘露糖醛酸C1-位醛基氧化成羧基。在上述氧化转化过程中，常用的氧化剂有碱性硫酸铜溶液，即菲林试剂，在先专利即采用了该氧化方法，具体为：在碱性条件下，将反应底物聚甘露糖醛酸即上文的M段中间体加入硫酸铜溶液中，在沸水浴中反应15分钟至2小时。该法是以Cu2+离子为氧化剂氧化醛基，反应中产生砖红色的氧化亚铜沉淀，这个反应常用于鉴定还原性糖。在先专利公开了甘露寡糖二酸具有抗阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)和抗糖尿病的作用。阿尔茨海默病与Ⅱ型糖尿病的发病过程与淀粉样蛋白(β-amyloid及amylin)密切相关。淀粉样蛋白聚集以后产生蛋白寡聚体，进一步聚集形成纤维。这些蛋白聚集物有细胞毒性，在细胞内诱导氧化反应损伤线粒体以及引发炎症反应等级联反应，造成大量的神经元和β细胞损伤，最终导致阿尔茨海默病与Ⅱ型糖尿病的发生。甘露寡糖二酸靶向淀粉样蛋白并拮抗其诱导的级联反应，由此具有预防和治疗阿尔茨海默病与Ⅱ型糖尿病的作用。在先专利CN106344592A公开了还原端1位为羧基的甘露糖醛酸寡糖及其衍生物在治疗帕金森氏症方面的应用，并公开了四糖-十糖混合物在治疗帕金森病方面的药效活性情况。
技术实现思路
本专利技术涉及一种甘露糖醛二酸寡糖组合物在治疗帕金森氏症中的用途。本专利技术还涉及一种治疗帕金森氏症的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的本专利技术所述的甘露糖醛二酸寡糖组合物。本专利技术涉及的甘露糖醛二酸寡糖组合物包含具有式(Ⅲ)的甘露糖醛二酸或其药学上可接受的盐：其中n为选自1-9的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，并且其中，n＝1-5的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；n＝1-2的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。申请人发现，特定比例的甘露糖醛二酸组合物对于治疗帕金森症表现出有利的效果，同时降低了生产成本，并且由于其源于天然产物的安全性，有利于提高患者生活质量。附图说明图1是产品A中二糖、三糖和四糖的质谱图。图2是产品A中五糖、六糖和七糖的质谱图。图3是产品A中八糖、九糖和十糖的质谱图。图4表示不同寡糖组合物及六糖对PD动物第11天爬下时间的影响；图中横坐标的编号分别对应的样品为：i:对照组；ii:模型组；iii:产品A；iv:产品B；v:产品C；vi:产品D；vii:对比实验样品；viii:六糖。图5表示不同寡糖组合物及六糖对PD动物第11天潜伏期的影响；其中横坐标附图标记同图4。图6表示不同寡糖组合物及六糖对PD动物第14天爬下时间的影响；其中横坐标附图标记同图4。图7表示不同寡糖组合物及六糖对PD动物第14天潜伏期的影响；其中横坐标附图标记同图4。图8表示不同寡糖组合物及六糖对PD动物第17天爬下时间的影响；其中横坐标附图标记同图4。图9表示不同寡糖组合物及六糖对PD动物第17天潜伏期的影响；其中横坐标附图标记同图4具体实施方式下文将对本专利技术的各个方面进行具体说明，但本专利技术并不限于这些具体的实施方式。本领域技术人员可以根据下文公开内容的实质对本专利技术进行一些修改和调整，这些调整也属于本专利技术的范围。本专利技术涉及一种甘露糖醛二酸寡糖组合物在治疗帕金森氏症中的用途。所使用的甘露糖醛二酸寡糖组合物包含具有式(Ⅲ)的甘露糖醛二酸或其药学上可接受的盐：其中n为选自1-9的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，并且其中，n＝1-5的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；n＝1-2的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。本专利技术涉及的甘露糖醛二酸寡糖组合物是不同聚合度的甘露糖醛二酸的混合物，其主要成分是聚合度为2至10的甘露糖醛二酸寡糖。根据在先申请已知，在甘露糖醛二酸中，活性最高的糖为4-10糖，特别是6糖。但是，与已知的现有技术不同，专利技术人发现，在活性最高的4-10糖基础上添加一定比例活性较低的2-3糖，同等质量的给药剂量下，生物活性不降低甚至还有提高。不囿于任何理论，推测这可能是由于分子量较小的2-3糖虽然不能单独起效，但跟其他寡糖混合后能起到协同增效的作用。但当2-3糖的比例过高时，组合物的整体活性还是会因2-3糖本身活性较低而降低。因此，组合物中2-3糖的比例必须控制在一定的范围之内。在实际制备过程中，氧化降解反应中会产生一定量的2-3糖，通常会因其活性低，为避免影响到产品的药效，而将从产物中分离后去除。而基于专利技术人的上述发现，不需要将氧化降解产物中的2-3糖分离除去，而只需控制氧化降解反应的条件，将2-3糖的比例控制在一定的范围之内，获得的组合物活性能达到甚至优于在先申请所公开的组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甘露糖醛二酸寡糖组合物用于制备治疗帕金森氏症药物的用途；其中所述甘露糖醛二酸寡糖组合物包含具有式(Ⅲ)的甘露糖醛二酸或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种甘露糖醛二酸寡糖组合物用于制备治疗帕金森氏症药物的用途；其中所述甘露糖醛二酸寡糖组合物包含具有式(Ⅲ)的甘露糖醛二酸或其药学上可接受的盐：



其中n为选自1-9的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，
并且其中，
n＝1-5的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；
n＝1-2的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。


2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的甘露糖醛二酸寡糖组合物中，n＝1-2的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合物总重量的10-50％，优选25-50％。


3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的甘露糖醛二酸寡糖组合物中，n＝1-3的甘露糖醛二酸的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛二酸重量总和的比例在1.0-3.5之间。


4.根据权利要求1所述的用途，其中所述的甘露糖醛二酸寡糖组合物中，m+m’＝1或2的甘露糖醛二酸的重量总和不低于所述组合物总重量的50％以上，优选60％-90％，更优选70％-90％。


5.根据权利要求4所述的用途，其中m+m’＝1的甘露糖醛二酸的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-40％。


6.根据权利要求4所述的用途，其中m+m’＝2的甘露糖醛二酸的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-50％。


7.根据权利要求1所述的用途，其中n＝1-5的甘露糖醛二酸的重量...

【专利技术属性】
技术研发人员：耿美玉，辛现良，杜晓光，张真庆，丁健，
申请(专利权)人：上海绿谷制药有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31