通过钯-催化的分子内链烯基化的4,5-螺环的高度非对映选择性结构制造技术

描述了通过金属催化的链烯基化制备苯并呋喃‑基4,5‑螺环的非对映选择性方法。方法可以用于提供含有作为一类具有免疫抑制活性的天然产物的海南叶下珠类化合物的苯并呋喃酮‑4,5‑螺环基序的化合物。描述了海南叶下珠类化合物的合成类似物，例如，模拟海南叶下珠类化合物的结构的“西方”部分的结构并且含有苯并呋喃酮‑4,5‑螺环的化合物，以及它们的合成中间体和它们的合成方法。

Highly enantioselective structure of 4,5-spiro-ring via palladium catalyzed intramolecular alkenylation

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过钯-催化的分子内链烯基化的4,5-螺环的高度非对映选择性结构相关申请本公开的主题要求2017年5月16日提交的美国临时专利申请序列号第62/506,882号的权益，该专利申请公开的全部内容作为参考并入本文。
本专利技术所公开的主题涉及使用金属催化的分子内链烯基化的包含苯并呋喃酮4,5-螺环的化合物的合成。这些化合物包括天然产物免疫抑制性海南叶下珠类化合物(phainanoid)的新型类似物。本专利技术所公开的主题还涉及海南叶下珠类化合物的类似物本身和它们的合成中间体。缩写℃＝摄氏度％＝百分比μl＝微升μM＝微摩尔DCM＝二氯甲烷DFT＝密度泛函理论DMF＝二甲基甲酰胺g＝克h＝小时HMDS＝六甲基二硅氨基化物IC50＝半抑制浓度K＝钾kg＝千克Li＝锂M＝摩尔Me＝甲基mg＝毫克min＝分钟mL＝毫升mM＝毫摩尔浓度(millimolar)mmol＝毫摩尔(millimole)mol＝摩尔Ni＝镍nm＝纳米nM＝纳摩尔浓度(nanomolar)nmol＝纳摩尔(nanomole)NMR＝核磁共振OAc＝乙酸酯OtBu＝叔丁醇OTf＝三氟甲磺酸盐Pd＝钯Pd(OAc)2＝乙酸钯Ph＝苯基PhMe＝甲苯Pt＝铂QPhos＝1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁rt＝室温tBu＝叔-丁基Tf＝三氟甲磺酰基THF＝四氢呋喃
技术介绍
用于(例如)在器官移植期间或在自身免疫和/或炎性疾病的治疗中使用的有效的免疫抑制剂的开发是困难的。当前免疫抑制剂(例如，环孢菌素A、FK506和雷帕霉素)的使用通常由于不良事件，如器官毒性以及感染和/或癌症风险的提高而是复杂的，从而限制了它们的临床应用。最近从海南叶下珠(Phyllanthushainanensis，海南岛本地生灌木)中分离的海南叶下珠类化合物是显示出有效免疫抑制活性的一类新型三萜系化合物(triterpenoid)。参见Fan等人,J.Am.Chem.Soc.,2015,137,138。例如，它们分别以低至2.04和1.60nM的IC50值体外抑制T和B淋巴细胞的增殖。从结构角度来看，海南叶下珠类化合物具有复杂的多环骨架，其包括10个环部分和至少13个手性中心。具体地，它们均含有独特的具有张力环外烯烃的苯并呋喃酮-基4,5-螺环。总体上的结构活性关系分析进一步显示这种结构基序(motif)对于海南叶下珠类化合物的免疫抑制活性可以是重要的。参见Fan等人,J.Am.Chem.Soc.,2015,137,138。然而，自然界中可用的海南叶下珠类化合物的量相对较低，即每5千克(kg)干植物材料约5-20毫克(mg)。海南叶下珠类化合物的合成研究目前尚无报道。因此，仍需要提供其它免疫抑制剂和/或制备这些试剂的方法。例如，需要开发合成海南叶下珠类化合物和结构相关化合物的有效方法。
技术实现思路
在一些实施方式中，本专利技术所公开的主题提供了制备海南叶下珠类化合物的类似物的方法，方法包括：(a)提供式(I)或式(II)的化合物：或者其中：X是离去基团，任选地其中X选自包含卤化物和-O-S(＝O)2-R的组，其中R选自烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基，任选地其中R是-CF3、-CH3、-C6H4CH3或者-CnF2n+1，其中n是2至12之间的整数，任选地其中n是2至6之间的整数；R3、R4和R5分别独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基的组；R6、R7和R8分别独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基的组；并且R9选自包含H、羟基和烷氧基的组；和(b)将式(I)或式(II)的化合物与金属化合物、配体前体和非亲核碱接触以进行分子内酮链烯基化反应，任选地其中金属化合物是钯(Pd)、镍(Ni)或铂(Pt)化合物并且其中配体前体是N-杂环碳烯(NHC)前体或膦；借此提供具有式(III)或式(IV)所示的结构的海南叶下珠类化合物的类似物：或者其中R3-R9如对于式(I)和(II)的化合物所定义的。在一些实施方式中，X是-O-S(＝O)2-CF3(-OTf)。在一些实施方式中，金属化合物是Pd化合物，任选地其中Pd化合物是Pd(II)化合物，还任选地其中Pd(II)化合物是乙酸钯(Pd(OAc)2)。在一些实施方式中，使用与式(I)或式(II)的化合物的量相比，约5摩尔百分比(mol％)至约10mol％的金属化合物进行接触，任选地其中使用约5mol％的金属化合物进行接触。在一些实施方式中，配体前体是膦，任选地其中膦是二烷基芳基膦，还任选地其中二烷基芳基膦包含二茂铁基和叔-丁基中的一个或两者。在一些实施方式中，膦是1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁(QPhos)。在一些实施方式中，使用与式(I)或式(II)的化合物相比，约10mol％至约20mol％的配体前体进行接触，任选地其中使用约10mol％的配体前体进行接触。在一些实施方式中，碱选自包含六甲基二硅氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅氨基钠(NaHMDS)、碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇锂(LiOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)和叔丁醇钠(NaOtBu)的组。在一些实施方式中，碱是LiOtBu。在一些实施方式中，使用与式(I)或式(II)的化合物的量相比，约150mol％的碱进行接触。在一些实施方式中，方法包括提供式(I)的化合物，并且将式(I)的化合物在存在醚溶剂的情况下与Pd化合物、膦和非亲核碱接触，任选地其中醚溶剂是四氢呋喃(THF)。在一些实施方式中，在约室温下进行接触。在一些实施方式中，方法包括提供式(II)的化合物，并且将式(II)的化合物在存在芳香族溶剂的情况下与Pd化合物、膦和非亲核碱接触，任选地其中芳香族溶剂是甲苯。在一些实施方式中，在约40摄氏度(℃)至约80℃之间的温度，任选地在约60℃进行接触。在一些实施方式中，接触进行约12小时与约80小时之间，任选地其中接触进行约24小时与约60小时之间。在一些实施方式中，以约65％或以上的产率和/或以约20:1或以上的非对映体比提供式(III)或式(IV)的化合物。在一些实施方式中，式(III)或式(IV)的化合物选自包括以下项的组：在一些实施方式中，本专利技术所公开的主题提供了式(V)或(VI)之一的化合物：其中：每个R2独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基的组；R9选自包含H、＝O、羟基、保护的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备海南叶下珠类化合物的类似物的方法，包括：/n(a)提供式(I)或式(II)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170516 US 62/506,8821.一种制备海南叶下珠类化合物的类似物的方法，包括：
(a)提供式(I)或式(II)的化合物：



其中：
X是离去基团，任选地其中X选自由卤化物和-O-S(＝O)2-R组成的组，其中R选自烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基，任选地其中R是-CF3、-CH3、-C6H4CH3或者-CnF2n+1，其中n是2与12之间的整数，任选地其中n是2与6之间的整数；
R3、R4和R5分别独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基组成的组；
R6、R7和R8分别独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基组成的组；并且
R9选自由H、羟基和烷氧基组成的组；以及
(b)将式(I)或式(II)的化合物与金属化合物、配体前体和非亲核碱接触以进行分子内酮链烯基化反应，任选地其中所述金属化合物是钯(Pd)、镍(Ni)或铂(Pt)化合物并且其中所述配体前体是N-杂环碳烯(NHC)前体或膦；从而提供具有式(III)或式(IV)的结构的海南叶下珠类化合物的类似物：



其中R3-R9如对于式(I)和(II)的化合物所定义的。


2.根据权利要求1所述的方法，其中X是-O-S(＝O)2-CF3(-OTf)。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述金属化合物是Pd化合物，任选地其中所述Pd化合物是Pd(II)化合物，还任选地其中所述Pd(II)化合物是乙酸钯(Pd(OAc)2)。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中使用与式(I)或式(II)的化合物的量相比，约5摩尔百分比(mol％)与约10mol％之间的所述金属化合物进行所述接触，任选地其中使用约5mol％的所述金属化合物进行所述接触。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述配体前体是膦，任选地其中所述膦是二烷基芳基膦，还任选地其中所述二烷基芳基膦包含二茂铁基和叔-丁基中的一个或两者。


6.根据权利要求5所述的方法，其中所述膦是1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁(QPhos)。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中使用与式(I)或式(II)的化合物相比，约10mol％与约20mol％之间的所述配体前体进行所述接触，任选地其中使用约10mol％的所述配体前体进行所述接触。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述碱选自由六甲基二硅氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅氨基钠(NaHMDS)、碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇锂(LiOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)和叔丁醇钠(NaOtBu)组成的组。


9.根据权利要求8所述的方法，其中所述碱为LiOtBu。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中使用与式(I)或式(II)的化合物的量相比，约150mol％的所述碱进行所述接触。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括提供式(I)的化合物，并且其中在存在醚溶剂的情况下，使式(I)的化合物与Pd化合物、膦和所述非亲核碱接触，任选地其中所述醚溶剂是四氢呋喃(THF)。


12.根据权利要求11所述的方法，其中在约室温下进行所述接触。


13.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括提供式(II)的化合物，并且其中在存在芳香族溶剂的情况下，使式(II)的化合物与Pd化合物、膦和所述非亲核碱接触，任选地其中所述芳香族溶剂是甲苯。


14.根据权利要求13所述的方法，其中在约40摄氏度(℃)与约80℃之间的温度下进行所述接触，任选地在约60℃的温度下进行所述接触。


15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述接触进行约12小时至约80小时之间，任选地其中所述接触进行约24小时至约60小时之间。


16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中以约65％或以上的产率和/或以约20:1或以上的非对映体比提供式(III)或式(IV)的化合物。


17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中式(III)或式(IV)的化合物选自由以下项组成的组：





18.一种式(V)或(VI)中的一种的化合物：






其中：
每个R2独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基组成的组；
R9选自由H、＝O、羟基、保护的羟基和烷氧基组成的组；并且
R10形成取代的或未取代的单环或双环芳香族环结构，任选地其中所述芳香族环结构选自由苯、吲哚、呋喃、吡咯和苯并呋喃组成的组。


19.根据权利要求18所述的化合物，其中R10形成了取代的或未取代的苯环结构，并且其中式(VI)的化合物是式(VIa)的化合物：



其中；
每个R1独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基组成的组；
每个R2独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基组成的组；并且
R9选自由H、＝O、羟基、保护的羟基和烷氧基组成的组。


20.根据权利要求18所述的化合物，其中式(V)或式(VI)的化合物是式(III)或式(IV)的化合物：



其中：
R3、R4和R5分别独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基组成的组；
R6、R7和R8分别独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基组成的组；并且
R9选自由H、＝O、羟基、保护的羟基和烷氧基组成的组。


21.根据权利要求20...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢嘉欣，董广彬，
申请(专利权)人：芝加哥大学，
类型：发明
国别省市：美国;US