普拉唑米星或其盐的合成方法技术

本发明专利技术涉及普拉唑米星或其盐的合成方法，具体地，所述合成方法以化合物6为原料，依次经过交换反应、氨基保护反应、脱除PNZ保护基反应、还原氨化反应、降解反应和脱除氨基保护基反应6个步骤，最终制得了普拉唑米星或其盐，具体步骤详见说明书。本发明专利技术的合成方法具有步骤少、反应选择性高、操作简单、物料成本低等优点，非常适合工业化应用。

Synthesis of prazomicin or its salts

【技术实现步骤摘要】
普拉唑米星或其盐的合成方法
本专利技术属于药物合成领域，具体地涉及一种普拉唑米星或其盐的合成方法。
技术介绍
普拉唑米星(Zemdri或Plazomicin)是由Achaogen公司开发的新一代氨基糖苷类抗生素，它能够抑制细菌蛋白质的翻译过程。该药物是通过在西索米星(Sisomicin)的基础上进行了化学改造得到，能避免被主要的氨基糖苷类抗生素钝化酶(AME)破坏而失去活性。其结构式如下：2015年美国FDA授予普拉唑米星合格传染病治疗产品资格；2018年6月25日美国FDA已批准普拉唑米星用于由某些肠杆菌科细菌感染引起的治疗选择非常有限或无治疗选择的复杂性尿路感染(cUTI，包括肾盂肾炎)成人患者。此次批准使普拉唑米星成为治疗cUTI的唯一一种每日一次的氨基糖苷类疗法。该药物针对美国疾病控制和预防中心(CDC)指定为紧急和严重公共卫生威胁的多种病原物具有抗微生物活性，包括产碳青霉烯类抗生素(CRE)和产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌。目前，合成普拉唑米星的方法主要有以下两种。其一是ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.2010,p.4636–4642报道的如下路线：该路线各步骤收率都较低，两次需要利用制备色谱进行分离提纯；还原步骤中杂质难以控制；路线中使用的部分试剂不安全且价格昂贵，导致该路线不利于大批量制备。另外是专利WO2009067692公开的如下路线：该路线反应条件苛刻，部分试剂价格昂贵、不易得，总反应步骤比较长，包括多步选择性上保护，实际反应收率偏低，反应杂质较多，导致该路线难以用于放大生产。可见，现有的合成方法均不适合放大，因此工业化价值不高。本领域亟需研发一种适合规模化生产、工业化应用价值高的普拉唑米星或其盐的合成方法。
技术实现思路
为了解决现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种步骤少、反应选择性高、操作简单、物料成本低的普拉唑米星或其盐的合成方法，来解决现有方法不适合工业化的缺点。为了实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：本专利技术第一方面提供了一种普拉唑米星或其盐的合成方法，包括如下步骤：(a)在惰性溶剂中，将化合物6和化合物7进行取代反应，从而形成化合物8；(b)在惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物8和Boc引入试剂进行氨基保护反应，从而形成化合物9；(c)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将化合物9进行脱除PNZ保护基反应，从而形成化合物10；(d)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将化合物10和化合物11进行还原胺化反应，从而形成化合物12；(e)在惰性溶剂中，将化合物12与水合肼进行降解反应，从而形成化合物13；(f)在惰性溶剂中，在酸的存在下，将步骤(e)得到的化合物13进行脱除氨基保护基反应，从而形成普拉唑米星(化合物14)的盐；在另一优选例中，步骤(a)中，化合物7与化合物6的摩尔比小于等于0.95:1。在另一优选例中，步骤(a)中，化合物7与化合物6的摩尔比为0.5:1～0.95:1；较佳地，为0.7:1～0.9:1或0.7:1～0.85:1。在另一优选例中，步骤(a)中，所述取代反应结束后，还包括以下后处理步骤：反应液用碳酸氢钠水溶液洗涤后进行干燥和浓缩；将得到的浓缩物进行柱层析纯化，收集化合物8的洗脱液并浓缩，从而得到化合物8。较佳地，所述柱层析纯化采用的洗脱剂为20:1的二氯甲烷和甲醇。在另一优选例中，步骤(a)得到的化合物8的纯度大于等于98％。在另一优选例中，步骤(b)中，所述的碱为N-甲基吗啉。在另一优选例中，步骤(b)中，所述的Boc引入试剂为Boc酸酐。在另一优选例中，步骤(b)中，所述氨基保护反应结束后，还包括以下后处理步骤：浓缩反应液除去溶剂；得到的浓缩物用甲基叔丁基醚打浆，收集固体并干燥，从而得到化合物9。较佳地，甲基叔丁基醚的加入量(mL)为每摩尔化合物8的50～250倍。在另一优选例中，步骤(b)得到的化合物9的纯度大于等于95％。在另一优选例中，步骤(c)中，所述的还原剂为次硫酸钠。在另一优选例中，步骤(c)中，所述脱除PNZ保护基反应结束后，还包括以下后处理步骤：淬灭反应后用乙酸乙酯萃取；收集有机相并浓缩；将得到的浓缩物进行柱层析纯化，收集化合物10的洗脱液并浓缩，从而得到化合物10。较佳地，所述柱层析纯化采用的洗脱剂为15:1的二氯甲烷和甲醇。在另一优选例中，步骤(d)中，所述的还原剂为醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠中的一种或几种混合物。在另一优选例中，步骤(d)中，化合物11与化合物10的摩尔比小于等于0.95:1。在另一优选例中，步骤(d)中，化合物11与化合物10的摩尔比为0.7:1～0.95:1；较佳地，为0.8:1～0.9:1。在另一优选例中，步骤(d)中，所述还原胺化反应结束后，还包括以下后处理步骤：浓缩反应液除去溶剂；得到的浓缩物中加入二氯甲烷后用碳酸氢钠水溶液洗涤；收集有机相并浓缩；将得到的浓缩物进行柱层析纯化，收集化合物12的洗脱液并浓缩，从而得到化合物12。较佳地，所述柱层析纯化采用的洗脱剂为30:1的二氯甲烷和甲醇。在另一优选例中，步骤(d)得到的化合物12的纯度大于等于97％。在另一优选例中，步骤(e)中，所述降解反应结束后，还包括以下后处理步骤：浓缩反应液并将得到的浓缩物直接用于下一步。在另一优选例中，步骤(f)中，所述的酸为三氟乙酸。在另一优选例中，步骤(f)中，所述脱除氨基保护基反应结束后，还包括以下后处理步骤：浓缩反应液除去溶剂；将得到的浓缩物溶解在水中，并用甲基叔丁基醚洗涤；然后浓缩水相，从而得到化合物14的盐。在另一优选例中，步骤(f)中，所述化合物14的盐为化合物14的三氟乙酸盐。在另一优选例中，所述的化合物7由以下步骤(i)制得：在惰性溶剂中，在缩合剂存在下，将N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺和2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸进行缩合反应，从而得到化合物7。在另一优选例中，步骤(i)中，所述缩合剂为DCC、DIC、EDCI中的一种或几种混合物。在另一优选例中，步骤(i)中，所述惰性溶剂为丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种混合物。在另一优选例中，步骤(i)中，所述缩合反应结束后，还包括以下后处理步骤：过滤反应液并浓缩滤液；将得到的浓缩物在甲醇中打浆，收集固体，从而得到化合物7。在另一优选例中，在步骤(f)之后还包括以下步骤(g)：将普拉唑米星的盐进行碱化处理，从而得到普拉唑米星。本专利技术第二方面提供了用于制备普拉唑米星或其盐的中间体化合物，其结构如下所示：本专利技术的主要有益效果包括：本专利技术提供了一种新的普拉唑米星或其盐的合成方法。所述合成方法中，整体工艺步骤少本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种普拉唑米星或其盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(a)在惰性溶剂中，将化合物6和化合物7进行取代反应，从而形成化合物8；/n

【技术特征摘要】
1.一种普拉唑米星或其盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)在惰性溶剂中，将化合物6和化合物7进行取代反应，从而形成化合物8；



(b)在惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物8和Boc引入试剂进行氨基保护反应，从而形成化合物9；



(c)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将化合物9进行脱除PNZ保护基反应，从而形成化合物10；



(d)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将化合物10和化合物11进行还原胺化反应，从而形成化合物12；



(e)在惰性溶剂中，将化合物12与水合肼进行降解反应，从而形成化合物13；



(f)在惰性溶剂中，在酸的存在下，将步骤(e)得到的化合物13进行脱除氨基保护基反应，从而形成普拉唑米星(化合物14)的盐；





2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，化合物7与化合物6的摩尔比小于等于0.95:1。


3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(b)中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭朋，黄嘉慧，何成涛，杨宝龙，朱文峰，
申请(专利权)人：上海博璞诺科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31