一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，提供了一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法，其中以2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐和2‑巯基‑5‑甲氧基‑1H‑苯并咪唑为原料，缩合后将缩合反应液浓缩，并通过置换甲醇和分相将产物萃取到有机相中，然后将有机相浓缩，并使用丙酮置换剩余溶剂，之后再次加入丙酮进行冷却析晶。本发明专利技术利用丙酮与水互溶的原理，使析晶在丙酮环境中进行，减少析晶时产品的含水量，进而得到含水率低于0.2％的艾司奥美拉唑硫醚；并且本发明专利技术提供的制备方法工艺重现性高，适合大规模生产。

A preparation method of esmeralazole thioether

【技术实现步骤摘要】
一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，特别涉及一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法。
技术介绍
艾司奥美拉唑钠(EsomeprazoleSodium)由阿斯利康(AstraZeneca)开发，已在美国、欧盟、日本和中国等国家上市，为质子泵抑制剂。用于治疗胃溃疡等疾病。化合物5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-H苯并咪唑(艾司奥美拉唑硫醚)是合成艾司奥美拉唑钠、艾司奥美拉唑镁及奥美拉唑重要中间体，结构式如式a所示：艾司奥美拉唑硫醚中硫醚基可被选择性氧化成“S”构型的亚砜。目前常见的氧化体系为D-酒石酸二乙酯/钛酸四异丙酯/水/N,N-二异丙基乙胺/过氧化氢异丙苯的复配体系。InmaculadaFernandezandNoureddineKhiar在Chem.Rev.2003,103,3651-3705发表的“RecentDevelopmentsintheSynthesisandUtilizationofChiralSulfoxides”中对反应机理的研究表明：钛酸四异丙酯水解产物异丙醇在氧化体系中尤为重要，因而要严格控制氧化反应中的水分。由于艾司奥美拉唑硫醚的含水量难以控制，导致氧化反应体系含水量也不受控制，如果含水量较多，则氧化反应不能进行。这样使得工艺不稳定，无法放大。所以，开发一个能严格控制艾司奥美拉唑硫醚水分的工艺是该原料药的研究难点，目前尚未有文献报道。AMCorwe,RJIfe等在JournalofLablledConpoundsandRadiopharmaceuticals,1986,21～33中首次报道了艾司奥美拉唑硫醚的合成方法，该方法在2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑缩合反应完毕后，通过减压浓缩掉溶媒，残余物直接用于后续氧化反应。该方法的缺点为直接浓缩不经分离，产物水分无法得到控制，直接影响选择性氧化的效果。专利CN107892683中以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑为原料，缩合反应完毕后滴加水使产品析晶，然后过滤干燥。该方法的缺点为：通过水甲醇条件析出固体状态较差，容易成油结块，且产品与水产生水合物，干燥无法除去水分。水合物中所含水分已超过氧化体系所需水分，直接影响后续氧化。安徽医药AnhuiMedicalandPhamaceutiaclJournal2005Dec；9(12)中，以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑为原料进行缩合，反应完成后进行浓缩，然后用乙酸乙酯/水体系进行萃取，通过无水硫酸钠干燥后，析晶过滤，干燥得艾司奥美拉唑硫醚。该方法的缺点为：由于水中水分含量较高，干燥效果随规模差异性较大，析出固体为水合物晶型，通过干燥无法清除水分残留，所得产物含水率仍然较高，直接影响后续氧化。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法。本专利技术的方法制备的艾司奥美拉唑硫醚水分残留低，产物的含水率可控制在0.2％以下，且工艺重现性高，适合大规模生产。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法，包括以下步骤：(1)将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、碱性化合物和甲醇混合进行缩合反应，得到反应液；(2)将所述反应液浓缩，向所得浓缩物中加入置换剂置换剩余甲醇，再向置换产物中加入置换剂和水的混合溶剂进行分相，得到有机相；所述置换剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯和甲苯中的一种或几种；(3)将所述有机相干燥后进行浓缩，向所得浓缩物中加入丙酮置换剩余溶剂，再向置换产物中加入丙酮进行降温析晶，然后依次进行过滤和干燥，得到艾司奥美拉唑硫醚。优选的，所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的摩尔比为1:1～1.15。优选的，所述碱性化合物包括氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述碱性化合物和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的摩尔比为2～3:1。优选的，所述缩合反应的温度为0～35℃。优选的，所述干燥有机相用干燥剂为无水硫酸钠。优选的，所述降温析晶的温度为-5～5℃。优选的，所述艾司奥美拉唑硫醚的含水量低于0.2％。本专利技术提供了一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法，其中以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑为原料，缩合后将缩合反应液浓缩，并通过置换甲醇和分相将产物萃取到有机相中，然后将有机相浓缩，并使用丙酮置换剩余溶剂，之后再次加入丙酮进行冷却析晶，将晶体过滤干燥后即可得到艾司奥美拉唑硫醚。本专利技术利用丙酮与水互溶的原理，使析晶在丙酮环境中进行，减少析晶时产品的含水量，进而得到含水率低于0.2％的艾司奥美拉唑硫醚；并且本专利技术提供的制备方法工艺重现性高，适合大规模生产。实施例结果表明，本专利技术制备的艾司奥美拉唑硫醚含水率低，在进行选择性氧化时选择性高、稳定性高、可控性强、可重现性好，所得艾司奥美拉唑钾盐的收率可以达到89.9％，纯度可以达到99％左右，异构体含量仅为0.05％左右。具体实施方式本专利技术提供了一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法，包括以下步骤：(1)将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、碱性化合物和甲醇混合进行缩合反应，得到反应液；(2)将所述反应液浓缩，向所得浓缩物中加入置换剂置换剩余甲醇，再向置换产物中加入置换剂和水的混合溶剂进行分相，得到有机相；所述置换剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯和甲苯中的一种或几种；(3)将所述有机相干燥后进行浓缩，向所得浓缩物中加入丙酮置换剩余溶剂，再向置换产物中加入丙酮进行降温析晶，然后依次进行过滤和干燥，得到艾司奥美拉唑硫醚。本专利技术将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、碱性化合物和甲醇混合进行缩合反应，得到反应液。在本专利技术中，所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的摩尔比优选为1:1～1.15，更优选为1:1.03～1.1，最优选为1:1.04；所述碱性化合物优选包括氢氧化钠和/或氢氧化钾，更优选为氢氧化钠；所述碱性化合物和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的摩尔比优选为2～3:1，更优选为2.1:1；本专利技术对所述甲醇的体积没有特殊要求，能够保证所述缩合反应顺利进行即可。在本专利技术中，所述混合优选为：先将甲醇和碱性化合物混合，碱性化合物溶解后，在0～35℃条件下加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，搅拌溶解后再加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑。在本专利技术中，所述缩合反应的温度优选为0～3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、碱性化合物和甲醇混合进行缩合反应，得到反应液；/n(2)将所述反应液浓缩，向所得浓缩物中加入置换剂置换剩余甲醇，再向置换产物中加入置换剂和水的混合溶剂进行分相，得到有机相；所述置换剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯和甲苯中的一种或几种；/n(3)将所述有机相干燥后进行浓缩，向所得浓缩物中加入丙酮置换剩余溶剂，再向置换产物中加入丙酮进行降温析晶，然后依次进行过滤和干燥，得到艾司奥美拉唑硫醚。/n

【技术特征摘要】
1.一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、碱性化合物和甲醇混合进行缩合反应，得到反应液；
(2)将所述反应液浓缩，向所得浓缩物中加入置换剂置换剩余甲醇，再向置换产物中加入置换剂和水的混合溶剂进行分相，得到有机相；所述置换剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯和甲苯中的一种或几种；
(3)将所述有机相干燥后进行浓缩，向所得浓缩物中加入丙酮置换剩余溶剂，再向置换产物中加入丙酮进行降温析晶，然后依次进行过滤和干燥，得到艾司奥美拉唑硫醚。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和...

【专利技术属性】
技术研发人员：李伦波，
申请(专利权)人：山东鲁抗医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37