一种非奈利酮杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种非奈利酮杂质的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明专利技术依据杂质与中间体结构的差异点，巧妙地通过脱羧、氧化、吡啶N‑氧化及Katada反应制备了非奈利酮杂质，操作简单，合成路线短，通过3步化学反应可以定向的合成获得目标杂质，无需柱层析或者制备液相分离等纯化手段，通过调节pH后结晶能够高纯度的获得非奈利酮杂质，具有较高实用性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成，具体涉及一种非奈利酮杂质的制备方法。

技术介绍

1、非奈利酮是拜耳制药研发的首个非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，可用于糖尿病肾病、慢性肾病及终末期肾病的治疗。非奈利酮结构如下：

2、

3、申请人申请之前申请的专利cn107849043b公开的非奈利酮的制备工艺如下：

4、

5、在非奈利酮中间体，即式iii化合物的制备过程中，有一个杂质引起了我们的关注，多批次检出在0.2～0.6％之间，为确保生产获得的非奈利酮原料药的安全性，我们对该杂质进行了定性分析，结构确认，合成并完成了定量研究的工作，确定了该杂质在非奈利酮中间体中的限度要求，确保按照该要求能够稳定地生产出合格的非奈利酮原料药。

6、首先，我们利用液质联用仪(lc-ms)以及制备液相(prep-lc)技术分离获得了微量的杂质对照品，通过对该未知化合物的质谱、1h-nmr和13c-nmr的结果分析，确定了该杂质的结构，如式i所示：

7、

8、杂质对照品的获取对于质量研究的工作有重要的意义，定性定量本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种非奈利酮杂质的制备方法，其特征在于，所述非奈利酮杂质具有式I所示结构：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一碱性水溶液中的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或几种；

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应的温度为-10～60℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为过氧化脲和/或间氯过氧苯甲酸；

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤代烷烃溶剂为C1～C2卤代烷烃溶剂。

6.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应...

【技术特征摘要】

1.一种非奈利酮杂质的制备方法，其特征在于，所述非奈利酮杂质具有式i所示结构：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一碱性水溶液中的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或几种；

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应的温度为-10～60℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为过氧化脲和/或间氯过氧苯甲酸；

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤代烷烃溶剂为c1～c2卤代烷烃溶剂。

6.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈云霞，臧文超，姜辉，
申请(专利权)人：山东鲁抗医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：