6-噁/噻二唑壳寡糖衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术属于海洋化工工程技术，具体涉及一种新型6‑噁/噻二唑壳寡糖衍生物及其制备和应用。衍生物为通式I所示，式I中，X为O或S；n＝2‑10。本发明专利技术衍生物具有较好地溶解性，且结构新颖，具有很强的杀细菌能力。

6-oxadiazole / thiadiazole derivatives and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
6-噁/噻二唑壳寡糖衍生物及其制备和应用
本专利技术属于海洋化工工程技术，具体涉及一种新型6-噁/噻二唑壳寡糖衍生物及其制备和应用。
技术介绍
细菌是所有生物中数量最多的一类，在人类生活中都有它的存在，它对人类的生活呈现出两面性，既有对人类生存和发展有益的细菌，例如人体肠道内的寄生细菌为人体提供维生素和氨基酸等营养物质，维持着肠道环境的“生态平衡”；枯草芽孢杆菌作为植物根际有益微生物，可通过分泌激素类物质、多种酶和抗菌类物质促进寄主植物的生长，增强植物的抗病、抗干旱和抗盐碱等逆境的能力。又有着能损害人类健康和生态环境的细菌，例如能使人致病的金黄色葡萄球菌，副溶血弧菌，李斯特菌等，以及能腐蚀建筑的硫酸盐还原菌等。研究表明有害细菌已经严重危害人类的健康以及人类生存的环境，且大部分细菌对抗生素产生了耐药性，据2016年CHINET细菌耐药性监测结果知，全国30所医院金黄色葡萄球菌中甲氧西林耐药株的平均检出率为38.4％，凝固酶阴形葡萄球菌中甲氧西林耐药株的平均检出率为77.6％，总体上细菌耐药性依旧呈现出增加的趋势。因此研究低毒多位点广谱型杀菌剂对控制有害细菌非常重要。海洋是生命的摇篮，资源的宝库，蕴藏着极为丰富的海洋药用资源，堪称一个巨大的“蓝色药库”，海洋药物是海洋给予人类最珍贵的馈赠。甲壳素是从虾、蟹及昆虫等甲壳类生物的外壳和真菌、藻类及高等植物细胞壁中提取的一种由β-(1,4)-连接的D-N-乙酰氨基葡萄糖组成的线性多糖，是世界上仅次于纤维素的第二大天然有机高分子物质，仅海洋生物的合成量超过了每年10亿吨，是人类用之不竭的生物资源。壳寡糖是甲壳素经过降解、脱钙、脱蛋白、脱部分乙酰后得到聚合度为2-20的低分子寡糖。其相比较于甲壳素，具有很强的水溶性，更易加工，活性增强等作用，壳寡糖易被人体吸收，具有多种活性，例如：抑制细菌，增强免疫，抗肿瘤抗癌，降血压，降血脂等。其在大多行业中发挥着至关重要的作用。上世纪70年代，研究人员就验证了壳寡糖具有广谱抗菌性，壳寡糖对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都具有较好的抑制作用。壳寡糖抑制细菌生长的主要因素有：1)壳寡糖C-2位的NH2带有正电荷，能与细菌的细胞壁上的带负电荷的物质(胞壁酸)相结合，抑制细菌生长；2)因为壳寡糖分子量较小，且具有亲水性，能通过细菌的细胞膜，进入到胞内，与细胞的核酸物质结合，抑制细菌的繁殖。除以上这两种主要因素外，还有研究人员发现壳寡糖能结合细菌生长必须的金属离子，而抑制细菌的生长。影响壳寡糖抑菌活性的因素有分子量，脱乙酰度，PH以及细菌种属。虽然壳寡糖具有较好的杀菌活性，但是其活性还达不到可直接应用的程度。于是，对壳寡糖进行化学修饰增强其直接杀菌活性是目前最常用的方式，因为壳寡糖C-2位的NH2和C-6位的OH皆为活性基团，易进行官能团转换。近年来，杂环化合物，特别是含氮的杂环化合物发展迅速，且因其特殊的作用性能，越来越引起农药研究者的关注，在农药发展中显得愈发重要，使农药化学进入了一个超高效发展的新纪元，含氮杂环结构农药的开发已经成为未来新农药研发的重要方向。因此，需开发出一种新型的低毒高效的杀菌剂。
技术实现思路
本专利技术就针对上述问题，提供了一种结构新颖、抑菌活性好的6-噁/噻二唑壳寡糖衍生物的制备及其应用。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术采取以下技术方案：一种6-噁/噻二唑壳寡糖衍生物，衍生物为通式I所示，式I中，X为O或S；n＝2-10。6-噁/噻二唑壳寡糖衍生物的制备方法：(1)壳寡糖溶解在碱液中，氯乙酸溶解在溶剂A中，而后将壳寡糖碱液加入其中得混合液，混匀后在50-70℃反应生成6-羧甲基壳寡糖；其中，混合液中氯乙酸与壳寡糖的摩尔质量比为2:1，碱液的体积与壳寡糖的质量比为10-50:1，溶剂A的体积为碱液的五分之一；(2)上述所得的6-羧甲基壳寡糖与甲醇在溶剂B中，在室温下经催化剂A催化反应生成6-乙酸甲酯壳寡糖；其中，溶剂B的体积与壳寡糖的质量比为10-50:1，6-羧甲基壳寡糖与甲醇的摩尔比为1:3，催化剂A为DCC(二环己基碳二亚胺)和DMAP(4-二甲氨基吡啶)，DCC与DMPA的摩尔比为10:1；DCC与6-羧甲基壳寡糖的摩尔比为1:1，DMPA与6-羧甲基壳寡糖的摩尔比为1:10；(3)将(2)所得6-乙酸甲酯壳寡糖溶解于溶剂C中，然后与水合肼在80-100℃下反应生成6-乙酰肼壳寡糖；其中，溶剂C的体积与6-乙酸甲酯壳寡糖的质量比为10-50:1，水合肼和6-乙酸甲酯壳寡糖的摩尔比为3:1；(4)上述的6-乙酰肼壳寡糖溶解于溶剂C中，然后与二硫化碳在碱性条件下，50-70℃下反应，反应完毕，用盐酸调节体系PH为1-2，生成6-噁二唑壳寡糖；其中，溶剂C的体积与6-乙酰肼壳寡糖的质量比为10-50：1，二硫化碳与6-乙酰肼壳寡糖的摩尔比为3:1；(5)将(4)制备的6-乙酰肼壳寡糖溶解于溶剂C中，然后与二硫化碳在碱性条件室温下反应，然后再加入硫酸，0-5℃下反应生成6-噻二唑壳寡糖；其中，溶剂C的体积与6-乙酰肼壳寡糖的质量比为10-50:1，二硫化碳与6-乙酰肼壳寡糖的摩尔比为3:1，加入浓硫酸的体积与6-乙酰肼壳寡糖的质量比为10-20:1。所述步骤1)溶剂A为异丙醇；碱液为体积质量分数为13.5％的氢氧化钠。所述步骤1)将壳寡糖溶解在氢氧化钠溶液中，50-70℃搅拌1-2h，然后与经异丙醇溶解的氯乙酸溶液在50-70℃反应4-6h，反应结束后，通过1M盐酸调节反应液PH为中性，透析，冻干，得到6-羧甲基壳寡糖。所述步骤2)溶剂B为二氯甲烷和吡啶的混合液；二氯甲烷：吡啶体积比为3：1。所述步骤2)将6-羧甲基壳寡糖分散于溶剂B中18-24h，再与甲醇经催化剂A催化反应4-6h，整个反应过程皆在室温下进行，然后过滤，再依次用乙醇和DMF清洗滤饼，在50-60℃下干燥，得到6-乙酸甲酯壳寡糖。所述步骤3)、4)和5)中溶剂C为水和乙醇的混合液，其中，水：乙醇体积比为1：1。所述步骤3)将6-乙酸甲酯壳寡糖溶解于溶剂C中，在80-100℃氮气保护下，与水合肼在80-100℃下反应18-24h，反应后透析、冻干生成6-乙酰肼壳寡糖。所述步骤4)6-乙酰肼壳寡糖溶解于溶剂C中，然后与二硫化碳在碱性条件下，50-70℃下反应6-8h，加入1M盐酸调节体系PH为1-2，再进行醇沉，过滤，乙醇清洗，50-60℃烘干，得到6-噁二唑壳寡糖。所述步骤5)6-乙酰肼壳寡糖溶解于溶剂C中，然后与二硫化碳在碱性条件室温下反应2-4h，然后再加入98％的硫酸，于0-5℃的条件下继续反应2-4h，而后醇沉，过滤，乙醇清洗，50-60℃烘干，得到6-噻二唑壳寡糖。所述步骤4)和5)中的碱性条件通过加入与6-乙酰肼壳寡糖相比2倍当量的氢氧化钾实现。一种6-噁/噻二唑壳寡糖衍生物的应用，其特征在于：所述式I6-噁/噻二唑壳寡糖衍生物在农业、林业及卫生领域中作为杀菌剂的应用。原理：本专利技术衍本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种6-噁/噻二唑壳寡糖衍生物，其特征在于，衍生物为通式I所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种6-噁/噻二唑壳寡糖衍生物，其特征在于，衍生物为通式I所示，



式I中，X为O或S；n＝2-10。


2.根据权利要求1所述的6-噁/噻二唑壳寡糖衍生物的制备方法，其特征在于，
(1)壳寡糖溶解在碱液中，氯乙酸溶解在溶剂A中，而后将壳寡糖碱液加入其中得混合液，混匀后在50-70℃反应生成6-羧甲基壳寡糖；其中，混合液中氯乙酸与壳寡糖的摩尔质量比为2:1，碱液的体积与壳寡糖的质量比为10-50:1，溶剂A的体积为碱液的五分之一；
(2)上述所得的6-羧甲基壳寡糖与甲醇在溶剂B中，在室温下经催化剂A催化反应生成6-乙酸甲酯壳寡糖；其中，溶剂B的体积与壳寡糖的质量比为10-50:1，6-羧甲基壳寡糖与甲醇的摩尔比为1:3，催化剂A为DCC(二环己基碳二亚胺)和DMAP(4-二甲氨基吡啶)，DCC(二环己基碳二亚胺)与6-羧甲基壳寡糖的摩尔比为1:1，DMPA(4-二甲氨基吡啶)与6-羧甲基壳寡糖的摩尔比为1:10；
(3)将(2)所得6-乙酸甲酯壳寡糖溶解于溶剂C中，然后与水合肼在80-100℃下反应生成6-乙酰肼壳寡糖；其中，溶剂C的体积与6-乙酸甲酯壳寡糖的质量比为10-50:1，水合肼和6-乙酸甲酯壳寡糖的摩尔比为3:1；
(4)上述的6-乙酰肼壳寡糖溶解于溶剂C中，然后与二硫化碳在碱性条件下，50-70℃下反应，反应完毕，用盐酸调节体系PH为1-2，生成6-噁二唑壳寡糖；其中，溶剂C的体积与6-乙酰肼壳寡糖的质量比为10-50：1，二硫化碳与6-乙酰肼壳寡糖的摩尔比为3:1；
(5)将(4)制备的6-乙酰肼壳寡糖溶解于溶剂C中，然后与二硫化碳在碱性条件室温下反应，然后再加入硫酸，0-5℃下反应生成6-噻二唑壳寡糖；其中，溶剂C的体积与6-乙酰肼壳寡糖的质量比为10-50:1，二硫化碳与6-乙酰肼壳寡糖的摩尔比为3:1，加入浓硫酸的体积与6-乙酰肼壳寡糖的质量比为10-20:1。


3.根据权利要求2所述的6-噁/噻二唑壳寡糖衍生物的制备方法，其特征在于,所述步骤1)将壳寡糖溶解在氢氧化钠溶液中，50-70℃搅拌1-2h...

【专利技术属性】
技术研发人员：李鹏程，高堃，秦玉坤，邢荣娥，刘松，于华华，陈晓琳，李克成，李荣锋，
申请(专利权)人：中国科学院海洋研究所，
类型：发明
国别省市：山东;37