治疗剂及其制备方法技术

本发明专利技术整体涉及聚糖及其在用于治疗用途的糖缀合物生产中的应用的领域。本发明专利技术还涉及制备糖缀合物的方法。

Therapeutic agent and its preparation

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗剂及其制备方法背景本申请涉及2016年10月12日提交的、名称为“治疗剂及其制备方法”的美国临时专利申请No.62/407,109并要求其优先权，其全部内容在此通过引用并入本文。
本专利技术整体上涉及多糖领域及，并涉及其在用于治疗用途的糖缀合物的生产中的应用。本专利技术还涉及制备糖缀合物的方法。
技术介绍
本说明书中作者引用的出版物的书目细节在说明书末尾按字母顺序列出。本说明书中对任何先前出版物(或从其衍生出的信息)或任何已知事实的引用，不是、也不应被视为是承认、接受或以任何形式表明先前出版物(或从其衍生出的信息)或已知事实构成本说明书涉及的研究领域中的公知常识的一部分。糖胺多糖(GAG)是蛋白多糖的多糖部分，普遍存在于人体内并在许多生物过程中起关键作用。例如，GAG被认为是能够将生物调节剂(如趋化因子、细胞因子、生长因子和趋化剂)固定在细胞外基质和细胞表面上的关键生物结构。然而，就一些细胞因子而言，GAG相互作用会导致生理上不利的过程，如炎症、癌症转移以及具有反作用结果的各种免疫反应。目前，最著名的GAG之一是硫酸化多糖的肝素家族，其与蛋白质上的三维模体结合并且还具有抗凝血活性。鉴于它们具有与生物调节剂相结合并调节其活性的能力，GAG已被提出作为潜在的治疗剂。然而，GAG是异质的分子异质组[Conrad(1998)Heparinbindingproteins.AcademicPress,SanDiego；LanderandSelleck(2000)J.CellBiol.148(2):227-232]，通常是通过对重复糖单元的链的不完全修饰而合成的。此外，特定GAG的蛋白质结合特征特性很大程度上取决于糖链的硫酸化模式。GAG的硫酸化模式是复杂的，尤其是涉及到6-O-硫酸盐的定位。因此，并非所有的GAG分子都是相同的。类似地，在来自一个特定细胞或组织的GAG的制备中，并非所有分子都是相同的，相反，这些制备代表着一个分子家族。因此，GAG本身不代表最理想的治疗剂，特别是在从异质混合物中分离特定GAG或部分GAG方面。此外，从天然来源获得大量这些复合寡糖需要通过色谱法重复纯化，并且由于这些寡糖中的许多的相似性，难以获得均匀的样品。GAG合成化学产品生产在商业上也没有吸引力。例如，生产一种对靶蛋白具有选择性的特定合成五糖，需要大约40个化学步骤。尽管使用相对无毒的GAG调节生物调节剂(如趋化因子、细胞因子、生长因子和趋化剂)活性的概念具有吸引力，但仍需要能够产生替代化合物，其在与生物调节剂结合并调节其活性方面是功能性GAG模拟物。
技术实现思路
本专利技术部分基于确定一种糖缀合物的合成方法，所述糖缀合物与所选生物调节剂结合并调节其活性，所述生物调节剂例如但不限于与细胞信号通路相关的趋化因子、细胞因子、生长因子或趋化剂。相应地，糖缀合物是以一种能够快速合成且大规模合成生产的方式进行生产的。生产方式包括模块化方法，其使所需的合成化学步骤数量最少。另外，与先前在本领域中使用的方法相比，糖缀合物生产为高纯度的单一化学实体。如上所述，糖缀合物以模块化方式合成，从而易于生成针对生物调节剂阵列的分子库。本专利技术的糖缀合物具有与GAG类似的结合特性，并且在本文中被称为“功能性GAG模拟物”，然而，本专利技术的糖缀合物是均匀的、纯的且易于合成。这是GAG自身合成方面的重大改进。本文提出了在此实现的糖缀合物可用于：预防和/或治疗疾病病症，例如但不限于包括过敏性疾病、骨关节炎的炎性病症；癌症治疗；病原体感染的治疗，这些病原体包括但不限于结核分枝杆菌，与人流感或禽流感相关的A型流感病毒以及人类免疫缺陷病毒(HIV)。特定的疾病实例包括哮喘、过敏性呼吸道疾病、过敏性鼻炎、气道高反应性的上皮下纤维化、慢性鼻窦炎、常年性过敏性鼻炎、囊性纤维化患者过敏性支气管肺曲霉病、慢性阻塞性肺病、嗜酸粒细胞性支气管炎、支气管扩张、支气管痉挛、支气管收缩、支气管高反应性和支气管肥大。在一实施方式中，本文教导了式(I)的化合物：其中，L是键或任选取代的二价连接基团；L1和L2各自独立地选自键和任选取代的二价连接基团；L3和L4各自独立地选自键和任选取代的二价连接基团；X1和X2各自为封端糖，其中X1和X2各自独立地选自任选取代的单糖、二糖、三糖、四糖和五糖，或衍生自任选取代的单糖、二糖、三糖、四糖或五糖的化合物；Y1和Y2各自为连接糖，其中Y1和Y2各自独立地选自任选取代的单糖、二糖、三糖、四糖和五糖，或衍生自任选取代的单糖、二糖、三糖、四糖或五糖的化合物；并且n是0到3的整数。本文还教导了制备式(I)化合物的方法，包括：i)提供二价连接基团，ii)通过二价连接基团缀合至少两个当量的封端糖，形成式(I)化合物。本文进一步教导了制备式(I)化合物的方法，包括：(i)提供二价连接基团，(ii)通过二价连接基团缀合至少两个当量的连接糖以形成缀合中间体；(iii)通过缀合中间体与至少两个当量的封端糖缀合，形成式(I)化合物。本文另外教导了制备式(I)化合物的方法，包括：(i)提供封端糖，(ii)将封端糖与连接糖缀合以形成缀合中间体；和(iii)通过二价连接基团与至少两个当量的缀合中间体缀合，形成式(I)化合物。这些方法有利地以相对少的化学步骤和高纯度实现了作为单一化学实体的糖缀合物的快速组装。这种快速组装部分归因于产生糖缀合物的模块化合成方法。本文进一步教导了一种试剂，其在生物调节剂上的结合靶点与本专利技术方法产生的糖缀合物与生物调节剂相结合的靶点相同。这种试剂可以合成作为化合物库的一部分，或者可以是纯化的天然产物。“生物调节剂”意指趋化因子、细胞因子、生长因子或趋化剂。生物调节剂可以是肽、多肽或蛋白质。术语“生物介质”包括在术语“生物调节剂”中，并可互换使用。本文实现的是用于产生糖缀合物库的方法和用于确认与特定生物调节剂结合并调节其活性的糖缀合物的方法。根据本文所述方法产生的糖缀合物可用于治疗与生物调节剂的活性相关或因生物调节剂活性加剧的任何疾病，包括生物调节剂与其受体之间的相互作用、涉及信号通路的活化或病毒与细胞之间的相互作用。如上所述，生物调节剂可以是趋化因子、细胞因子、生长因子或趋化剂。糖缀合物尤其可用于治疗炎性或过敏性疾病病症和转移性癌症以及病原体(如细菌、病毒或寄生虫)的感染。本文进一步考虑了哺乳动物受试者的治疗方法，包括施用本文定义的糖缀合物或糖缀合物模拟物。在一实施方式中，哺乳动物是人。本文进一步教导了药物组合物，其包含本文定义的糖缀合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。本文进一步教导了本文所定义的糖缀合物或糖缀合物模拟物在用于治疗需要治疗的哺乳动物受试者的药物的制备中的应用。在相关的实施方式中，本文实现了本文定义的糖缀合物或糖缀合物模拟物在治疗需要治疗的哺乳动物受试者中的应用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20161012 US 62/407,1091.式(I)的化合物：



其中，
L是连接键或任选取代的二价连接基团；
L1和L2独立地选自键和任选取代的二价连接基团；
L3和L4独立地选自键和任选取代的二价连接基团；
X1和X2各自为封端糖，其中X1和X2独立地选自任选取代的单糖、二糖、三糖、四糖和五糖，或衍生自任选取代的单糖、二糖、三糖、四糖或五糖的化合物；
Y1和Y2各自为连接糖，其中Y1和Y2独立地选自任选取代的单糖、二糖、三糖、四糖和五糖，或衍生自任选取代的单糖、二糖、三糖、四糖或五糖的化合物；并且
n是0到3的整数。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1、X2、Y1和Y2包括一种或多种硫酸基、磷酸基、草酸基或其组合。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物具有净负电荷。


4.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中，
X1和X2是相同的，选自任选取代的单糖、二糖、三糖、四糖和五糖，或衍生自任选取代的单糖、二糖、三糖、四糖或五糖的化合物；且
L1和L2是相同的，且选自键和任选取代的二价连接基团。


5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
Y1和Y2是相同的，且选自任选取代的单糖、二糖、三糖、四糖和五糖，或衍生自任选取代的单糖、二糖、三糖、四糖或五糖的化合物；并且
L3和L4相同的，且选自键和任选取代的连接基团。


6.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中，X1、X2、Y1和Y2选自任选取代的葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、三氯蔗糖、蔗糖、乳糖、乳果糖、海藻糖、麦芽糖、新霉胺、卡那霉素A、异麦芽三糖、黑曲霉三糖、麦芽三糖、阿卡波糖、麦芽四糖、水苏糖、松三糖、麦芽丙酮糖、棉子糖、蔗果三糖、葡糖醛酸、艾杜糖醛酸、葡糖胺、庚酮糖、戊糖、半乳糖胺、葡糖胺和由其衍生的化合物。


7.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中，L是键或二价连接基团，所述二价连接基团选自以下的基团：C1-C18亚烷基、C2-C18亚烯基、C2-C18亚炔基、C6-C18亚芳基、、C3-C18亚杂芳基、C3-C18亚碳环基、C2-C18亚杂环基、C6-C18烷基亚芳基、C4-C18烷基亚杂芳基、C4-C18烷基亚碳环基、C3-C18烷基亚杂环基、C6-C18芳基酰基、C1-C18烷氧基、C2-C18烯氧基、C2-C18炔氧基、C5-C18芳氧基、酰基、酰氧基、C1-C18烷硫基、C2-C18烯硫基、C2-C18炔硫基、C5-C18芳硫基、酰硫基、磺酰基、亚砜基、C1-C18烷基氨基、C2-C18烯基氨基、C2-C18炔基氨基、C5-C18芳基氨基和酰胺基。


8.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中，L1、L2、L3和L4各自独立地为键或二价连接基团，所述二价连接基团选自C1-C18亚烷基、C2-C18亚烯基，C2-C18亚炔基，C6-C18亚芳基，C3-C18亚杂芳基，C3-C18亚碳环基，C2-C18亚杂环基，C6-C18烷基亚芳基，C4-C18烷基亚杂芳基，C4-C18烷基亚碳环基，C3-C18烷基亚杂环基，C6-C18芳基酰基，C1-C18烷氧基，C2-C18烯氧基，C2-C18炔氧基，C5-C18芳氧基，酰基，酰氧基，C1-C18烷硫基，C2-C18烯硫基，C2-C18炔硫基，C5-C18芳硫基，酰硫基，磺酰基，亚砜基，C1-C18烷基氨基，C2-C18烯基氨基，C2-C18炔基氨基，C5-C18芳基氨基和酰氨基。


9.制备根据权利要求1-8任一项所述式(I)化合物的方法，包括：
i)提供二价连接基团；
ii)通过二价连接基团缀合至少两个当量的封端糖，
以形成式(I)化合物。


10.制备根据权利要求1-8任一项所述式(I)化合物的方法，包括：
(i)提供二价连接基团；
(ii)通过二价连接基团缀合至少两个当量的连接糖以形成缀合中间体；并且
(iii)通过缀合中...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦·大卫·佩恩，布鲁诺·巴西克，希夫法扎·穆罕默德，迪尔德丽·罗马·库柏，
申请(专利权)人：格莱科新诺威逊私人有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU