一种1制造技术

本发明专利技术公开了一种1

【技术实现步骤摘要】
一种11/5水盐酸利多卡因化合物
本专利技术属于医药
，具体涉及一种11/5水盐酸利多卡因化合物及制法。
技术介绍
盐酸利多卡因，化学名：N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐水合物，分子式：C14H22N2O·HCl·11/5H2O，分子量为292.42，结构式如下所示，盐酸利多卡因是一种经多年临床应用的麻醉剂，于1934年由Lofgren首先合成，并用作局部麻醉剂。50年代开始用于治疗手术过程中出现的室性心律失常。由于此药具有安全有效、作用快、消失快等优点，目前己广泛用于治疗各种原因所引起的室性心律失常。此外，本品做为酰胺类局麻药及抗心律失常药，其麻醉作用比普鲁卡因强2倍。目前国内外对利多卡因的研究主要集中在制剂方面，如盐酸利多卡因注射液、复方利多卡因乳膏、利多卡因凝胶等。但是，盐酸利多卡因的合成方法却仍然延续着传统工艺方法：首先，采用间二甲苯为原料，经混酸硝化，然后铁粉还原制得中间体2,6-二甲基苯胺，再用冰醋酸做溶剂、酸钠为碱性催化剂，将2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯反应，从而制得中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，其收率约在67％左右；然后，采用甲苯做溶剂，使中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺回流反应，滤液用3mo1/L盐酸萃取，然后加入6mol/LKOH溶液，再用戊烷萃取碱液，最后蒸除戊烷得到固体产物利多卡因。最后以丙酮做溶剂，盐酸成盐得盐酸利多卡因。目前市场上的盐酸利多卡因原料主要为一水合物，原料药稳定性较差，纯度低，易吸湿，工艺复杂，不便于工业化生产和储存。本专利技术人以现有盐酸利多卡因粗品为原料，经过大量的试验，制得了一种不同于现有技术的含11/5水的盐酸利多卡因化合物，并通过试验发现11/5水盐酸利多卡因化合物具有热稳定性好、纯度高、吸湿性弱的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于开发和制备一种新的盐酸利多卡因化合物产品，克服目前市场上盐酸利多卡因原料药的稳定性差、纯度低、易吸湿等问题。为解决这些问题，本专利技术制备出了一种11/5水盐酸利多卡因化合物。本专利技术还提供了一种11/5水盐酸利多卡因化合物及制法。本专利技术还提供了一种含有11/5水盐酸利多卡因化合物的药物组合物。本专利技术的技术方案如下：一种11/5水盐酸利多卡因化合物，分子式为C14H22N2O·HCl·11/5H2O，分子量为292.42，结构式如下所示，本专利技术所述的11/5水盐酸利多卡因化合物，其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在6.7°，13.5°，16.6°，20.2°，27.1°，34.0°处显示出特征衍射峰。一种11/5水盐酸利多卡因化合物的制备方法，具体包括如下步骤：(1)将适量DMF、无水碳酸钾、2-氯-1,3-二甲苯和二乙基氨基乙酰胺加入到反应瓶中，升温至80～90℃，搅拌反应1-2h，反应完毕后，降温至室温，控温20～25℃滴加适量纯化水，过滤，水洗至中性，干燥，得利多卡因。(2)将适量乙酸乙酯加入反应瓶中，再加入适量利多卡因，搅拌溶解后，向反应液中通入氯化氢气体至pH至1-2，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得盐酸利多卡因粗品。(3)将丙酮水溶液加入到反应瓶中，加入适量盐酸利多卡因粗品，搅拌溶解，升温至55-60℃，搅拌反应0.5h，降温至0-5℃过滤，减压干燥，得11/5水盐酸利多卡因。作为本专利技术一优选实施方案，其步骤(1)中反应温度80-90℃，反应时间1-2h。作为本专利技术一优选实施方案，其步骤(2)中调节pH至1-2。作为本专利技术一优选实施方案，其步骤(3)中丙酮水溶液丙酮与水的体积比为3:1-5:1；减压干燥条件是45～65℃减压干燥70～90min。一种药物组合物，其包含本专利技术所述的11/5水盐酸利多卡因化合物和药学上可接受的赋形剂。本专利技术所述的药物组合物还含有氯化钠、注射用水等。本专利技术所述的药物组合物为盐酸利多卡因和氯化钠、注射用水制成的无菌注射液。规格包含2ml：40mg、5ml：0.1g和10ml：0.2g。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1、本专利技术提供的盐酸利多卡因化合物纯度高，并具有较好的热稳定性，并且基本不吸湿。2、本专利技术提供的盐酸利多卡因化合物制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。3、本专利技术提供的含有盐酸利多卡因化合物的药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。附图说明以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施方案，其中：图1为本专利技术的盐酸利多卡因化合物的X射线粉末衍射图。具体实施方式以下实施例是对本专利技术的进一步说明，但绝不是对本专利技术范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本专利技术，但是本领域技术人员应当理解，本专利技术并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本专利技术的描述可以对本专利技术进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本专利技术的范围内。实施例111/5水盐酸利多卡因化合物的制备(1)将适量DMF1000g、无水碳酸钾207.3g、2-氯-1,3-二甲苯140.6g和二乙基氨基乙酰胺133g加入到反应瓶中，升温至80℃，搅拌反应2h，反应完毕后，降温至室温，控温20～25℃滴加纯化水2000g，过滤，水洗至中性，干燥，得利多卡因208.3g。收率88.9％。(2)将乙酸乙酯加500ml入反应瓶中，再加入利多卡因150g，搅拌溶解后，向反应液中通入氯化氢气体至pH至2，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得盐酸利多卡因粗品166.8g。收率90.2％。(3)将丙酮水溶液500ml(丙酮与水体积比3:1)加入到反应瓶中，加入盐酸利多卡因粗品100g，搅拌溶解，升温至55-60℃，搅拌反应0.5h，降温至0-5℃过滤，65℃减压干燥70min，得11/5水盐酸利多卡因92.4g。收率91.3％。实施例211/5水盐酸利多卡因化合物的制备(1)将适量DMF1000g、无水碳酸钾207.3g、2-氯-1,3-二甲苯140.6g和二乙基氨基乙酰胺133g加入到反应瓶中，升温至90℃，搅拌反应1h，反应完毕后，降温至室温，控温20～25℃滴加纯化水2000g，过滤，水洗至中性，干燥，得利多卡因205g。收率87.5％。(2)将乙酸乙酯加500ml入反应瓶中，再加入利多卡因150g，搅拌溶解后，向反应液中通入氯化氢气体至pH至1，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得盐酸利多卡因粗品165.5g。收率89.5％。(3)将丙酮水溶液500ml(丙酮与水体积比5:1)加入到反应瓶中，加入盐酸利多卡因粗品100g，搅拌溶解，升温至55-60℃，搅拌反应0.5h，降温至0-5℃过滤，45℃减压干燥90min，得11/5水盐酸利多卡因91.2g。收本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸利多卡因化合物，其特征在于，所述的盐酸利多卡因化合物分子式为C

【技术特征摘要】
1.一种盐酸利多卡因化合物，其特征在于，所述的盐酸利多卡因化合物分子式为C14H22N2O·HCl·11/5H2O，分子量为292.42，结构式如式(I)所示，





2.根据权利要求1所述的盐酸利多卡因化合物，其特征在于该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在6.7°，13.5°，16.6°，20.2°，27.1°，34.0°处显示出特征衍射峰。


3.根据权利要求1或2所述的盐酸利多卡因化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：



(1)将适量DMF、无水碳酸钾、2-氯-1,3-二甲苯和二乙基氨基乙酰胺加入到反应瓶中，升温至80～90℃，搅拌反应1-2h，反应完毕后，降温至室温，控温20～25℃滴加适量纯化水，过滤，水洗至中性，干燥，得利多卡因；
(2)将适量乙酸乙酯加入反应瓶中，再加入适量利多卡因，搅拌溶解后，向反应液中通入氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王明，
申请(专利权)人：海南顿斯医药科技有限公司，陕西顿斯制药有限公司，伊宁市艾尔兴知识产权服务有限责任公司，
类型：发明
国别省市：海南;46