用于在GMR生物传感器阵列上进行准确的温度测量的方法技术

针对磁阻传感器阵列提供了改进的温度测量和校正。通过在已知温度下测量参考传感器的电阻来根据阵列中的一个或多个参考传感器确定电阻相对于温度的线性系数，这使得电阻测量能够用于确定阵列的所有传感器中的未知温度。双重调制导致具有中心音调的MR传感器输出，该中心音调可用于校正侧音调MR信号中的温度依赖性。该校正可以根据线性拟合或多项式拟合。应用包括需要准确的温度数据的生物测定，诸如，DNA熔解曲线的准确确定。

Method for accurate temperature measurement on GMR biosensor array

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于在GMR生物传感器阵列上进行准确的温度测量的方法
本专利技术涉及用于磁阻(MR)生物感测应用的改进方法。
技术介绍
为了准确地测量生物相互作用的温度依赖性性质(例如：DNA熔解温度、亲和性、亲合力、吸附和去吸附速率等)，需要对反应条件有准确的了解。在GMR(巨磁阻)生物传感器阵列的特定情况下，跨芯片区域的均匀温度的工作假设仅对于在室温下处于热平衡的系统成立。在每一种其他情况下，芯片的固有形状和温度控制方法的细节都引起跨芯片表面的温度梯度。相应地，提供用于处理磁阻传感器阵列中的温度测量和/或校准的改进方法将是本领域的进步。
技术实现思路
在示例性实施例中，GMR生物传感器芯片包括以正方形阵列分布的、间距约为400μm的多于80个GMR电阻器。GMR材料的电阻率线性地依赖于0-100℃工作范围内的温度。通过测量阵列上每个传感器的电阻，表征跨芯片的温度梯度并在随后的数据分析中对其进行校正是可能的。我们提供了一种借助于双重调制感测协议来测量每个传感器温度的方法，该协议允许同步测量磁性纳米粒子结合事件(用于生物感测)以及由于温度引起的电阻率变化。该方法可以单独地应用于每个传感器，因此确保芯片上温度的二维量化。此外，我们描述了一种用于校正对于磁场灵敏度的传感器灵敏度的温度依赖性的方法，该温度依赖性将影响磁性纳米粒子检测。附图说明图1示出了本专利技术的实施例。图2是在双重调制感测系统中的理想化输出信号的图。图3是来自示例性磁阻传感器阵列的测得温度的表。图4示出了针对芯片上的若干MR传感器测得的ΔST/ST0相对于ΔCT/CT0的关系的曲线。图5A示出了针对芯片上的若干MR传感器以0.05C/s的温度上升期间的DNA信号相对于时间的关系。图5B是阵列中每个传感器相对于芯片上要熔解的第一传感器(在第5行，第6列)的以分钟为单位的熔解延迟的表。图6A示出了温度校准后来自第2-4行中的传感器的熔解曲线。图6B是在温度校准后在每个传感器上测得的熔解温度的表。图7是适合于结合本专利技术的实施例进行实践的测定的流程图。图8示出了用于执行图7的测定的示例性装置。图9A-9B示出了与图7的测定相关的进一步细节。具体实施方式A)示例性硬件配置图1示出了在本专利技术的实施例中操作的示例性磁阻传感器阵列。在该示例中，磁阻传感器的阵列102设置在衬底100上，并且将衬底100设置在温度控制构件104上。在图1的俯视图中，温度控制构件104以虚线示出，因为它与衬底100的背侧接触，并且因此在俯视图中不可见。如图1所示，通常的情况是阵列102中的磁阻传感器中的一些被设置成使得它们与温度控制构件104的热接触比其他磁阻传感器更好。将这一个或多个MR传感器称为参考MR传感器是方便的。图1中的参考MR传感器被添加阴影。简而言之，主要思想是使用一个或多个参考传感器，通过在两个或更多个已知温度T下测量电阻R来确定零场电阻的线性温度系数α(图1中的106)。一旦α已知，就可以根据阵列中任何传感器的电阻确定温度(图1中的108)。在提供该温度测量方法的进一步细节之前，首先考虑双重调制感测的含义是方便的。B)双重调制感测GMR传感器在频率fv处以电压V偏置。以频率fh施加外部磁场H。理想地，输出信号(即，传感器中的电流)具有4个主要分量，如图2所示。在频率fv处的中心音调(CT)分量，在fv±fh处的两个相同的侧音调(ST)分量以及在fh处的由磁场感应的磁拾取噪声分量。以fv>>fh运行，将信号与fh处的噪声以及与1/f噪声隔离是可能的。通过频谱分析检测CT分量和ST分量。发现这些是：其中V是偏置电压，R0是传感器的零磁场电阻，而ΔR0是当施加磁场H时电阻的变化。磁阻传感器的品质因数是磁阻比，定义为MR＝ΔR0/R0。在双重调制感测中，适当的品质因数变为MR＝4ST/CT。磁阻比受传感器表面处或传感器表面附近存在磁性纳米粒子的影响，从而允许进行生物感测。C)温度测量GMR传感器的电阻率取决于温度，因此在双重调制方案中：R(T)＝R0(1+αΔT)，(3)其中α是取决于GMR材料的热系数，但可以假设α在芯片上是恒定的。可以通过为与温度调节系统更好地热接触的一个或若干参考传感器在两个已知温度下测量电阻来获得系数α。如果使用多于一个传感器，则可以对各个α值求平均。一旦已知热系数α，我们就可以测量芯片上的每个传感器的温度。更明确地，一种用于在磁阻传感器的阵列中进行温度测量的方法包括以下步骤：1)提供磁阻传感器的阵列，其中该磁阻传感器的阵列包括至少一个参考磁阻传感器；2)R0是参考温度T0处的零场电阻率，T是温度，α是磁阻传感器的材料参数，而磁阻传感器具有由R＝R0(1+α(T-T0))给出的零场电阻率R；3)在两个或更多个已知温度下测量(多个)参考磁阻传感器的零场电阻率以确定α；以及4)测量磁阻传感器的阵列中的一个或多个磁阻传感器的零场电阻率，以根据测得的R和已知的α确定一个或多个磁阻传感器的相应的温度T。在采用多于一个参考磁阻传感器的情况下，可以通过对两个或更多个参考磁阻传感器的α值求平均来完成确定α。一旦α已知，就可以根据用于阵列中任何传感器的零场电阻来确定温度，而不论该传感器是否用作用于确定α的参考传感器。在本专利技术的一个实施例中使用的温度受控的盒具有与图1类似的配置。装配盒，使得GMR芯片管芯(即，衬底100)的背侧与温度受控的盒(即，温度控制构件104)热接触。在该情况下，接触面积是直径为1-2mm的圆形。有限的接触面积在芯片表面上引起温度梯度。图3示出了通过上述方法确定的针对该示例的跨芯片的温度分布。从芯片的中心到边缘，温度变化约1.5C。这里描述的过程允许对每个传感器进行准确的温度测量并且校正跨GMR芯片的温度梯度。D)用于双重调制的温度校正侧音调(ST)也取决于温度，因为GMR传感器的电阻率和磁电阻率两者都与温度有关。对于小的温度变化，这通常被假设为是线性的。由此通过CT和ST的初始值来归一化CT和ST从中我们获得因此，CT可以用作内部温度测量以表征和校正ST的温度依赖性。如图4所述，系数K跨芯片变化。发现K的大于10％的变化。因此，应当在每个单个传感器上执行ST到CT的校准。对于±10℃的小温度变化，上述方法足以校正ST，因为ΔST/ST0相对于ΔCT/CT0的关系可以被认为是线性的。对于更大的温度范围，发现ΔST/ST0与ΔCT/CT0之间的关系是非线性的。应该将更高阶的多项式(Pn)拟合到曲线以完全校正ST的温度依赖性。在其中精确校正温度驱动的变化是必要的那些应用中，应使用3阶或更高阶的多项式。在一种特定情况下，将五阶多项式标识为最优模型。...

【技术保护点】
1.一种用于磁阻传感器的阵列中的温度测量的方法，所述方法包括：/n提供磁阻传感器的阵列，其中所述磁阻传感器的阵列包括至少一个参考磁阻传感器，/n其中R

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170501 US 62/492,617;20180418 US 62/659,4021.一种用于磁阻传感器的阵列中的温度测量的方法，所述方法包括：
提供磁阻传感器的阵列，其中所述磁阻传感器的阵列包括至少一个参考磁阻传感器，
其中R0是参考温度T0处的零场电阻率，其中T是温度，其中α是磁阻传感器的材料参数，并且其中磁阻传感器具有由R＝R0(1+α(T-T0))给出的零场电阻率R；
在两个或更多个已知温度下测量所述至少一个参考磁阻传感器的零场电阻率以确定α；
测量所述磁阻传感器的阵列中的一个或多个磁阻传感器的零场电阻率，以根据测得的R和已知的α确定所述一个或多个磁阻传感器的相应的温度T。


2.如权利要求1所述的方法，其中存在两个或更多个参考磁阻传感器，并且其中确定α包括：对所述两个或更多个参考磁阻传感器的α值求平均。


3.如权利要求1所述的方法，进一步包括：
将所述磁阻传感器的阵列设置在具有调制频率fh的挠性磁场中；
向具有调制频率fv的所述磁阻传感器的阵列提供电激励，其中fh和fv是不同的，并且其中所述磁阻传感器的阵列中的每个磁阻传感器的输出频谱包括频率fv处的载波音调(CT)和频率fv±fh处的侧音调(ST)，其中所述载波音调具有CT幅度且所述侧音调具有ST幅度；
对于所述磁阻传感器的阵列中的每个磁阻传感器，单独地确定所述输出频谱中所述CT幅度与所述ST幅度之间的基线关系；
对于所述磁阻传感器的阵列中的每个磁阻传感器，当存在样本时，单独地测量相应的CT幅度和ST幅度以提供输入CT测量和输入ST测量；
对于所述磁阻传感器的阵列中的每个磁阻传感器，使用相应的基线关系和相应的输入CT测量单独地校正输入ST测量，以提供相应的经校正的ST测量；以及
对于所述磁阻传感器的阵列中的每个磁阻传感器，单独地提供所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·瑞兹，S·X·王，
申请(专利权)人：小利兰·斯坦福大学托管委员会，
类型：发明
国别省市：美国;US