基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法及装置制造方法及图纸

本发明专利技术提供一种基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法，至少包括以下步骤：S1：检测PPI网络中互作蛋白结构域的互作关系；S2：探测PPI网络中互作蛋白表面的药物小分子结合口袋；S3：获得PPI网络中互作蛋白的GO功能相似性分值；S4：筛选出同时满足以下条件的PPIs作为药物治疗靶点：蛋白互作关系对存在结构域互作；蛋白互作关系对中，至少有一个蛋白表面存在小分子药物结合口袋；蛋白互作关系对的互作蛋白的GO功能类别中，至少两类具有显著相似性，所述GO功能类别包括GO BP、GO MF和GO CC。本发明专利技术同时采用严格的三个相互独立标准全面探索和发现目标PPI，系统排除了假阳性相互作用，选择更可靠的PPIs作为药物靶点，计算结果更符合客观现实。

PPIs drug resistance prediction method and device based on protein interaction network

The invention provides a method for predicting the drug resistance of target PPIs based on protein interaction network, which at least includes the following steps: S1: detecting the interaction relationship of the interaction protein domain in PPI network; S2: detecting the drug small molecule binding pocket on the surface of the interaction protein in PPI network; S3: obtaining the go functional similarity score of the interaction protein in PPI network; S4: screening out the following conditions at the same time PPIs as the target of drug therapy: there is domain interaction between protein interaction pairs; there is small molecule drug binding pocket on at least one protein surface in protein interaction pairs; at least two kinds of go functional categories of protein interaction pairs have significant similarity, and the go functional categories include go BP, go MF and go CC. At the same time, the invention adopts strict three mutually independent standards to comprehensively explore and discover the target PPI, systematically eliminates the false positive interaction, selects more reliable PPIs as the drug target, and the calculation results are more in line with the objective reality.

【技术实现步骤摘要】
基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法及装置
本专利技术涉及生物信息学领域，特别是涉及一种基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法及装置。
技术介绍
自从人类基因组测序项目完成以来，人们提出了各种各样的计算机方法来评估所有尚未被药物靶向的人类蛋白质的可药性，并发现新的药物靶标蛋白。这些方法使用了已知目标蛋白的功能、配体相关和物理化学性质的“组学”数据。具有酶活性并参与细胞信号传导的蛋白质是新药研发的热门靶点，基于酶活性在信号传递中的重要作用，寻找特异性针对酶活性的抑制剂或激活剂已成为新药开发的研究热点，一批很有效的药物或药物先导物已经出现。但是鉴于酶活性除了参与病理过程外也参与到正常的生理过程中，使这些药物的临床应用受到很大限制，因为这些药物除了抑制病理过程外，也影响到正常生理过程，产生很大的副作用。在生物体中，大多数蛋白质都是通过与其它蛋白的相互作用来显示其生物学功能，许多关键的细胞功能包括细胞生长、DNA复制、转录活性、翻译和跨膜信号转导都由多蛋白质复合物调控，而这种蛋白质复合物的功能、活性和特殊性通常由发生于不同复合物亚单元之间的蛋白质-蛋白质相互作用控制。PPIs在生物体的各种细胞过程中起着基础和关键的作用，有研究已经证明异常的PPIs能引发包括癌症、感染疾病和神经退行性疾病等多种人类疾病。因此，蛋白质-蛋白质相互作用(PPIs)对于小分子药物干预治疗人类疾病来说是一个很有吸引力的靶点。先前关于药物靶向PPIs研究中，针对的PPI大多数都是研究者根据自己的兴趣而任意选择的，很少有基于整个PPI网络水平旨在发现或选择目标PPI的研究。在这个迅速发现PPIs和积累各种类型的组学数据的时代，有必要开发一种方法，通过综合评估PPIs的可药性和利用组学数据来有效地选择药物靶点PPIs。
技术实现思路
鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法及装置，基于整个PPI网络水平客观严谨地挖掘药物小分子靶向PPIs。本专利技术的开发基于靶向PPIs而不是单一蛋白，能够发现更多的潜在药物靶点。这是因为人类蛋白相互作用关系对要远远大于单个蛋白的数量，同时许多与PPI形成有关但在传统方法中并不是药物靶向的结合口袋变得容易获得，有研究表明，利用α螺旋结合槽的蛋白质-蛋白质界面可能特别适合药物小分子的发现例如BAK/BCL2,BAK/BCL-XL,p53/MDM2。本专利技术以三个独立的评估标准对PPI进行严格筛选，从而选择更可靠的蛋白相互作用作为药物靶标，降低了假阳性。为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术第一方面提供一种基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法，所述方法至少包括以下步骤：S1：检测PPI网络中互作蛋白结构域的互作关系；S2：探测PPI网络中互作蛋白表面的药物小分子结合口袋；S3：获得PPI网络中互作蛋白的GO功能相似性分值；S4：筛选出同时满足以下条件的PPIs作为药物治疗靶点：i)蛋白互作关系对存在结构域互作；ii)蛋白互作关系对中，至少有一个蛋白表面存在小分子药物结合口袋；iii)蛋白互作关系对的互作蛋白的GO功能类别中，至少两类具有显著相似性，所述GO功能类别包括GOBP、GOMF和GOCC。本专利技术第二方面提供一种基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测装置，所述装置包括：结构域互作关系检测模块，用于检测PPI网络中互作蛋白结构域的互作关系；药物小分子结合口袋探测模块，用于探测PPI网络中互作蛋白表面的药物小分子结合口袋；GO功能相似性分值获得模块，用于获得PPI网络中互作蛋白的GO功能相似性分值；筛选模块，用于筛选出同时满足以下条件的PPIs作为药物治疗靶点：i)蛋白互作关系对存在结构域互作；ii)蛋白互作关系对中，至少有一个蛋白表面存在小分子药物结合口袋；iii)蛋白互作关系对的互作蛋白的GO功能类别中，至少两类具有显著相似性，所述GO功能类别包括GOBP、GOMF和GOCC。在条件i)中，不仅对蛋白结构域进行了搜索与挖掘，同时基于多个公共数据库进一步确定互作蛋白之间是否存在结构域的互作，提高了药物的靶向单一性。这是因为如果大量相互作用的蛋白质均包含药物小分子的靶向域，并且该结构域同时和其它几个域发生互作，那么药物小分子很可能通过抑制对生物体必不可少的非靶向PPI而导致非目标效应。因此，互作蛋白之间的互作结构域如果能在公共数据库得到证实，将进一步提高药物的靶向单一性。本专利技术第三方面提供一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，该程序被处理器执行时实现前述基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法。本专利技术第四方面提供一种计算机处理设备，包括处理器及前述的计算机可读存储介质，所述处理器执行所述计算机可读存储介质上的计算机程序，实现前述基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法的步骤。本专利技术第五方面提供一种电子终端，包括：处理器、存储器、及通信器；所述存储器用于存储计算机程序，所述通信器用于与外部设备进行通信连接，所述处理器用于执行所述存储器存储的计算机程序，以使所述终端执行前述的基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法。如上所述，本专利技术的基于蛋白互作网络的靶点可药性预测方法及装置，具有以下有益效果：1)本方法的开发基于靶向PPIs而不是单一蛋白，能够发现更多的潜在药物靶点。同时是基于整个PPI网络水平旨在发现目标PPI，而不是根据研究者自己的兴趣等主观因素选择少数几对PPI进行研究。2)本方法以三个独立的评估标准对PPI进行严格筛选，从而选择更可靠的蛋白相互作用作为药物靶标，降低了假阳性。3)可以结合其它计算机辅助预测药物方法，例如预测蛋白质三级结构上的相互作用界面，预测无序区域，以及评估编码这两个相互作用蛋白mRNA表达模式的相似性，从而以更精确的标准来筛选候选药物靶向PPI。4)本专利技术不同于传统的寻找特异性针对单个酶活性的抑制剂或激活剂等新药开发的方法，规避了局限于少数膜受体和酶的缺点，而是从整个的蛋白相互作用关系网络出发，从而发现更多潜在的药物靶点；同时采用严格的三个相互独立标准全面探索和发现目标PPI，系统排除了假阳性相互作用，选择更可靠的PPIs作为药物靶点，计算结果更符合客观现实。附图说明图1是本专利技术实施例的方法的流程图。图2是本专利技术实施例的装置示意图。图3是本专利技术实施例中电子终端示意图。图4是随机抽取的10000个互作关系对之间GOterm相似性得分频率拟合分布图。图5是符合三个独立标准程序的PPI关系对之间取交集结果维恩图。具体实施方式以下通过特定的具体实例说明本专利技术的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本专利技术的其他优点与功效。本专利技术还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法，所述方法至少包括以下步骤：/nS1：检测PPI网络中互作蛋白结构域的互作关系；/nS2：探测PPI网络中互作蛋白表面的药物小分子结合口袋；/nS3：获得PPI网络中互作蛋白的GO功能相似性分值；/nS4：筛选出同时满足以下条件的PPIs作为药物治疗靶点：/ni)蛋白互作关系对存在结构域互作；/nii)蛋白互作关系对中，至少有一个蛋白表面存在小分子药物结合口袋；/niii)蛋白互作关系对的互作蛋白的GO功能类别中，至少两类具有显著相似性，所述GO功能类别包括GO BP、GO MF和GO CC。/n

【技术特征摘要】
1.一种基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法，所述方法至少包括以下步骤：
S1：检测PPI网络中互作蛋白结构域的互作关系；
S2：探测PPI网络中互作蛋白表面的药物小分子结合口袋；
S3：获得PPI网络中互作蛋白的GO功能相似性分值；
S4：筛选出同时满足以下条件的PPIs作为药物治疗靶点：
i)蛋白互作关系对存在结构域互作；
ii)蛋白互作关系对中，至少有一个蛋白表面存在小分子药物结合口袋；
iii)蛋白互作关系对的互作蛋白的GO功能类别中，至少两类具有显著相似性，所述GO功能类别包括GOBP、GOMF和GOCC。


2.如权利要求1所述的基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法，其特征在于，所述步骤S1采用下列方法检测PPI网络中互作蛋白结构域的互作关系：
1)将PPI网络中所有蛋白对应的氨基酸序列作为输入，基于蛋白结构域家族数据库，确定各蛋白的结构域；
2)将蛋白互作关系对中的互作蛋白的所有结构域两两组合作为输入，基于结构域互作关系数据库，检测互作蛋白的结构域是否已知或被预测为互作关系。


3.如权利要求2所述的基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法，其特征在于，步骤1)中，所述蛋白结构域家族数据库选自Pfam数据库；优选的，基于Pfam数据库，首先搜索PPI网络中所有蛋白的结构域；当搜索不到时，使用HMMPFAM程序基于”隐马尔可夫模型”在Pfam数据库中挖掘Pfam-A和Pfam-B域，参数设置为-E0.1-domE0.1，若探测到的结构域序列长度小于10，则予以排除。


4.如权利要求1所述的基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法，其特征在于，所述步骤S2采用下列方法探测PPI网络中互作蛋白表面的药物小分子结合口袋：
3)将PPI网络中所有蛋白对应的氨基酸序列作为输入，基于蛋白质结构数据库，进行三级结构比对，筛选具有三级结构的蛋白；
4)根据小分子药物结合口袋的口袋体积和疏水氨基酸残基的数量，在具有三级结构的蛋白中，探测具有小分子药物结合口袋的蛋白。


5.如权利要求4所述的基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法，其特征在于，还包括以下特征中的一项或多项：
a.步骤3)中，所述蛋白质结构数据库选自PDB蛋白质结构数据库；
b.步骤3)中，通过BLASTP程序，程序参数设置为：-FF；-e0.001，然后定义如下标准：序列一致性≥90％，覆盖度≥90％，序列长度≥50，符合这三个标准的蛋白被认为具有与蛋白质结构数据库中蛋白相似一致性三级结构；所述覆盖度是指查询序列的一致性部分长度/查询序列总长度；
c.步骤4)中，所述小分子药物结合口袋的疏水氨基酸残基的数量为构成口袋内氨基酸侧链的原子数或口袋内的疏水原子数。


6.如权利要求5所述的基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法，其特征在于，特征c中，分别利用CASTp和MOEAlphaSiteFinder口袋搜索算法，对具有三级结构的蛋白进行药物小分子结合口袋挖掘；挖掘条件：对于CASTp算法：口袋体积设为v，满足对于MOEAlphaSiteFinder算法：构成口袋内氨基酸侧链的原子数≥37或者口袋内的疏水原子数为≥22，若满足所有挖掘条件，则作为具有小分子药物结合口袋的蛋白。


7.如权利要求1所述的基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测方法，其特征在于，还包括以下特征中的一项或多项：
d.所述步骤S3采用下列方法获得PPI网络中互作蛋白的GO功能相似性分值：
5)对PPI网络中的蛋白进行GO功能注释，统计互作蛋白共享的GO功能注释的数量；
6)按照公式(I)计算任意两个蛋白互作关系对之间，三类GO功能：GOBP、GOMF、GOCC的相似性分值，依次为SiP、SiF、SiC；



其中，Lj表示位于GO系统等级中的第j个水平，Lj＝1,2，....,最高水平Lj＝1；nij表示待测互作蛋白i的对应两个蛋白在第j个水平共享的一致GO功能注释的数量；
e.所述步骤S4的条件iii)中，随机选取若干个蛋白，以其相似性分值的频率分布来估计PPI网络中互作蛋白的GO功能相似性分值理论上出现的概率，即期望值，其次通过PPI网络中互作蛋白的GO功能相似性分值实际出现的概率，即观测值，分析期望值和观测值的差距，基于Fisher’s精确检验算法得到显著性p.value值，从而找到具有显著相似GO功能的互作蛋白。


8.一种基于蛋白互作网络的靶点PPIs可药性预测装置，其特征在于，所述装置包括：
结构域互作关系检测模块，用于检测PPI网络中互作蛋白结构域的互作关系；
药物小分子结合口袋探测模块，用于探测PPI网络中互作蛋白表面的药物小分子结合口袋；
GO功能相似性分值获得模块，用于获得PPI网络中互作蛋白的GO功能相似性分值；
筛选模块，用于筛选出同时满足以下条件的PPIs作为药物治疗靶点：
i)蛋白互作关系对存在结构域互作...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑运霞，左冰云，阚海亮，宋青芳，
申请(专利权)人：上海源兹生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31