一种化学免疫干预剂及应用制造技术

本发明专利技术涉及一种化学免疫干预剂及应用，属于医药技术领域。本发明专利技术利用超顺磁氧化铁纳米粒(SPIONs)或负载活性成分的SPIONs能够诱导M2型TAMs向M1型极化，进而引发Fe离子与M1型TAMs产生的过氧化氢发生Fenton反应。将SPIONs作为化学免疫干预药物，用于TAMs M1极化诱导剂，激活肿瘤免疫微环境，抑制肿瘤的发生和发展，为抗肿瘤药物提供新的途径。本发明专利技术整合了TACE的治疗特点和化学免疫治疗优势，利用TACE定点运输药物的特点实现了化学免疫药物在肿瘤部位的足量聚集；同时，化学免疫治疗也弥补了TACE治疗可能引起的VEGF等因子活化以及易复发的劣势。这种化学免疫药物的在TACE治疗中的新应用有望为临床治疗肝癌带来全新的治疗模式和值得期待的治疗效率。

A chemical immune intervening agent and its application

The invention relates to a chemical immune intervening agent and application, belonging to the technical field of medicine. In the invention, superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs) or SPIONs loaded with active ingredients can induce M2 TAMs to polarize to M1 type, and then cause Fenton reaction between Fe ion and hydrogen peroxide produced by M1 type TAMs. SPIONs are used as chemoimmunointervention drugs in TAMs M1 polarization inducer to activate tumor immune microenvironment, inhibit the occurrence and development of tumor, and provide a new way for antitumor drugs. The invention integrates the treatment characteristics of TACE and the advantages of chemical immunotherapy, and realizes the sufficient aggregation of chemical immunodrugs in the tumor site by using the characteristics of TACE fixed-point transportation drugs; at the same time, chemical immunotherapy also makes up for the disadvantage of VEGF and other factors activation and easy recurrence caused by TACE treatment. The new application of this kind of chemical immunodrugs in TACE treatment is expected to bring a new treatment mode and expected treatment efficiency for the clinical treatment of liver cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种化学免疫干预剂及应用
本专利技术涉及一种化学免疫干预剂及应用，属于医药

技术介绍
众所周知，传统全身化疗及放疗对原发性肝癌的疗效有限，主要原因是临床病患多伴有不同程度肝损伤，无选择性使用细胞毒剂和放射疗法，会进一步加深肝脏损伤。肝癌目前临床主流治疗方案主要分两线。第一线治疗方法为动脉栓塞化疗术(TACE)，即借助影像学手段，将导管插入股动脉，寻找到肝动脉后灌注栓塞剂和化疗药物，将肿瘤养分/氧气通路直接切断，以“饿”死肿瘤的方式抗肿瘤。这种方式的优势在于化疗毒副作用大大降低，特异性高，疗效大幅度提高，经临床证明，此法确可延长中晚期肝癌病人生命，甚至少数病人可获得化疗前移，即经治疗后可进行手术切除。然而，TACE依然存在一些尚未解决的问题：1.TACE疗法反复几次后依然存在较强的肝毒性，总体疗效尚不够满意；2.TACE治疗后会引起肿瘤部位缺血及低pH程度加重，反而会促进肿瘤血管内皮细胞VEGF的活化，帮助形成新生血管，VEGF是肿瘤发生、发展及转移重要的桥梁启动因子。第二线治疗方法为口服分子靶向药物，如索拉非尼，乐伐替尼等。这类药物为多激酶抑制剂，如ALK、VEGF、ROS1等激酶抑制剂，通过多靶点的干预作用，切断肿瘤细胞生长通路。这种方式的优势在于靶向性强，特异性高，能够对抗多种肿瘤。但是，分子靶向药的手足皮肤毒性发生率很高(>70％)，腹泻呕吐等发生率较高(>40％)，并且价格昂贵，大部分患者的经济实力难以承受。目前临床资料表明，上述两种肝癌治疗方案的5年生存率依然较低(<10％)，显然，仅通过“堵”和“杀”都难以有效延长患者生存时间，亟需一种“内通外堵”的联合治疗手段对抗肝癌。肿瘤学经典的“种子-土壤”假说认为，肿瘤细胞是“种子”，肿瘤微环境则是“土壤”，后者在肿瘤的发生、发展、转移进程中扮演着决定性的作用。肿瘤微环境中有一类非常重要的细胞，即肿瘤相关免疫细胞。这些免疫细胞有抑制肿瘤生长的“好”细胞(如T细胞、NK细胞等)、也有促进肿瘤生长的“坏”细胞(如肿瘤相关成纤维细胞(TAFs)、血管内皮细胞等)，还有一类比较特殊，属于亦正亦邪的细胞(如肿瘤相关巨噬细胞(TAMs))，一般成熟的TAMs可分为经典活化的M1型和代替活化的M2型，前者能够激活肿瘤免疫清除能力；后者能够促进肿瘤组织发展，是多种肿瘤组织TAMs的主要表型。可见，TAMs在调控肝癌免疫网络过程中扮演了核心的角色。TAMs在干预肿瘤发生发展的机制主要表现为以下几方面：首先，在肿瘤起始阶段未成熟的TAMs被趋化因子(如细胞集落刺激因子-1(CSF-1)、趋化因子C-C结构域配体2(CCL2)等)招募到肿瘤附近，通过转录因子信号转导和转录激活因子3(STAT3)活化作用加速肿瘤细胞的活化和增殖；其次，随着肿瘤发展向前推进，TAMs逐步极化为M2型，并分泌多种促血管生长分子(如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、金属蛋白酶(MMP)、血管内皮生长因子(VEGF)等)协助形成血管结构，并逐步浸润到肿瘤组织的乏氧区域发展成为成熟的M2型TAMs；同时，M2型TAMs分泌各种促纤维因子(如转化生长因子β1(TGF-β1)、血小板源性生长因子(PDGF)、VEGF等)调节成TAFs活化，进而形成胶原沉积，造成肿瘤间质压升高，阻碍药物递送；此外，M2型TAMs还通过趋化因子(如CCL17/18/22)帮助调节性T细胞(Treg细胞)、抑制T/NK细胞的活化；最后，M2型TAMs还分泌EGFR家族配体(如肝素结合性表皮生长因子(HB-EGF)等)和STAT3活化物(如白介素6(IL-6)、白介素10(IL-10)等)，诱导肿瘤细胞干性作用，抵抗毒性药物对组织的杀伤作用。由此可知，抑制TAMs的M2极化对于抗肿瘤化学免疫治疗意义重大。与之相反，M1型TAMs能够招募粒细胞或者通过自身的吞噬能力直接清除肿瘤细胞；通过抑制血管内皮细胞或者TAFs增生阻断肿瘤组织的构建；通过减少趋化因子的释放提高T淋巴细胞的活性，整体上激活肿瘤免疫微环境。显然，诱导TAMs的M1极化对于抗肿瘤化学免疫治疗同样重要。目前，如何诱导TAMs的M1极化还处于空白阶段，借助合理的药物干预手段降低M2表型数量、诱导其发生M1极化，通过重新激活肝癌免疫微环境的方式使TAMs成为清除肿瘤的“领军”力量，已经成为极具前景的抗肿瘤新策略。申请人前期研究基础发现，超顺磁氧化铁纳米粒(SPIONs)能够诱导M2型TAMs向M1型极化，进而引发Fe离子与M1型TAMs产生的过氧化氢发生Fenton反应。可见，SPIONs有望作为化学免疫干预药物，用于TAMsM1极化诱导剂，激活肿瘤免疫微环境，抑制肿瘤的发生和发展。此外，临床常用SPIONs作为MRI的造影剂和缺铁性贫血的补铁剂，安全性相对有保障。但是，SPIONs用于TAMs极化干预的浓度高于临床常用剂量(约10倍)，因此，无法直接将现有的SPIONs市售制剂用于化学免疫治疗。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述现有技术中的缺陷，提出一种化学免疫干预剂及应用，填补目前空缺。本专利技术通过以下技术方案解决技术问题：一种化学免疫干预剂，由药物与栓塞材料混合制成。所述药物为超顺磁氧化铁纳米粒、猪苓多糖、香菇多糖、熊果酸或上述化合物相应的铁纳米粒(制备方法见201810925321.0)中的一种；所述栓塞材料为无水乙醇，鱼肝油酸钠、碘化油、标准化明胶海绵颗粒、药物洗脱微球中的一种。本专利技术进一步提供上述化学免疫干预剂的应用，包括所述化学免疫干预剂在制备诱导M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化的药物中的应用。上述应用中还包括微乳系统药物，所述微乳由以下组分按重量比组成，药物(2-20)：油(100-400)：表面活性剂(350-600)：助表面活性剂(100-300)：水(2000-5000)。所述药物(4-16)：油(200-300)：表面活性剂(400-600)：助表面活性剂(150-300)：水(2500-3500)。将上述所有组分在室温下搅拌2-8小时至混匀，注入水，得到微乳。微乳系统粒径均为30-150nm，多分散系数均在0.200以下。化学免疫干预剂与微乳的剂量比为10-30:5mg/kg。本专利技术的制剂可诱导M2型TAMs向M1型极化，为抗肿瘤药物提供新的途径。本专利技术整合了TACE的治疗特点和化学免疫治疗优势，利用TACE定点运输药物的特点实现了化学免疫药物在肿瘤部位的足量聚集；同时，化学免疫治疗也弥补了TACE治疗可能引起的VEGF等因子活化以及易复发的劣势。这种化学免疫药物的在TACE治疗中的新应用有望为临床治疗肝癌带来全新的治疗模式和值得期待的治疗效率。附图说明图1为TACE-磁纳米粒对原发性肝癌TAMs特征信息考察示意图，图中(A)基因相对表达量，(B)CD206相对表达量，(C)TAMs上清液TNF-α及(D)IL-10。图2为TACE-磁纳米粒对原发性肝癌药效学考察示意图，图中(A)肿瘤生长体积变化，(B)治疗终点和起点的肿瘤指数比，(C)各组体重变化，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化学免疫干预剂，由药物与栓塞材料经(1:50-50:1)混合制成。/n

【技术特征摘要】
1.一种化学免疫干预剂，由药物与栓塞材料经(1:50-50:1)混合制成。


2.根据权利要求1所述化学免疫干预剂，其特征在于：所述药物为超顺磁氧化铁纳米粒、猪苓多糖、香菇多糖、熊果酸以及上述化合物相应的铁纳米粒中的一种；所述栓塞材料为无水乙醇，鱼肝油酸钠、碘化油、标准化明胶海绵颗粒、药物洗脱微球中的一种。


3.根据权利要求1所述化学免疫干预剂的应用，包括所述化学免疫干预剂在制备诱导M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化的药物中的应用。


4.根据权利要求3所述化学免疫干预剂的应用，其特征在于：所述应用中还包括微乳系统药物，所述微乳由以下组分按重量比组成，药物(2-20)：油(100-400)：表面活性剂(350-600)...

【专利技术属性】
技术研发人员：瞿鼎，陈彦，刘玉萍，刘聪燕，黄萌萌，李晓琦，
申请(专利权)人：江苏省中医药研究院，
类型：发明
国别省市：江苏;32