用于癌症选择性标记和靶向的触发器可激活的糖缀合物制造技术

公开了用于选择性标记癌细胞中的细胞表面糖的化合物。这些化合物可被癌细胞特异性触发器激活，并且当代谢时，用叠氮化学基团标记癌细胞表面糖。通过点击化学反应促进，细胞表面表达的叠氮化物与炔基‑药物缀合物的组合使得能够有效靶向药物递送至癌细胞而具有降低的毒性。还公开了用于将药物递送至携带叠氮化物的癌细胞的化合物，以及使用所述化合物治疗癌症的方法。

Trigger activated glycoconjugates for cancer selective labeling and targeting

Compounds for selectively labeling cell surface sugars in cancer cells are disclosed. These compounds can be activated by cancer cell-specific triggers, and the carbohydrates on the surface of cancer cells are labeled with azide chemical groups. The combination of azides expressed on the surface of cells and drug conjugates of alkynyl groups can effectively target drug delivery to cancer cells and have reduced toxicity through click chemical reaction promotion. A compound for delivering a drug to a cancer cell carrying azide and a method for treating cancer using the compound are also disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症选择性标记和靶向的触发器可激活的糖缀合物相关申请本申请要求2017年2月10日提交的美国临时申请62/457,597的权益，该临时申请通过引用整体并入。政府支持本专利技术是在由美国国家科学基金会授予的DMR奖第1309525号下和由美国国立卫生研究院授予的R21奖第1R21CA198684号下政府支持下完成。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
长期以来一直致力于癌症靶向治疗以改善癌症中药物的积累并最小化它们对身体其他部分的不期望的暴露。关键挑战在于鉴定癌组织中的独特受体和相应靶向配体的开发。已经开发了几种类型的靶向配体，包括小分子、肽和适体。然而，它们相应的受体很少是癌症特异性的，蛋白质受体和这些配体之间的结合亲和力相对较低。迄今为止开发的最有希望的靶向配体是单克隆抗体(mAb)。该领域的进展使得可以产生对细胞外/细胞表面蛋白特异的mAb，并且已经鉴定了几种癌症专有蛋白。尽管在临床上是最成功的靶向配体，mAb有多个缺点，如生产成本高、规模大、严重的免疫原性、受体饱和以及不良的实体瘤穿透。此外，开发的每种mAb仅适用于某些类型的癌症，因为靶向蛋白质受体因癌症而异。值得注意的是，所有现有的积极靶向策略中的共同特征是细胞表面蛋白被视为靶标。该选择是有意义的，因为蛋白质提供多个疏水和带电位点以与靶向配体特异性结合。然而，与糖和脂质(细胞膜上的另外两个主要组分)相比，细胞表面蛋白的数密度低得多。表面侧链糖代表了一种有前景的靶标，并且已知在调节细胞识别和通信中发挥重要作用。最近发现非天然糖(例如，四乙酰基N-氮杂乙酰甘露糖胺(Ac4ManAz))可以在细胞表面上代谢表达。1-11然而，非天然糖的这些代谢标记过程发生在正常细胞以及癌细胞中，所以在渲染对癌细胞有选择性或专有的此代谢标记过程中存在显著挑战。因此，需要开发可在癌细胞的细胞表面上进行选择性代谢表达的糖。还需要开发可以利用选择性代谢标记过程的用于治疗癌症的其他药剂和方法。
技术实现思路
本专利技术的一个方面提供了可用于在癌细胞的细胞表面上表达叠氮糖(例如，叠氮基唾液酸；参见图1和2，小图b)的组合物和方法。因此，本专利技术的一个方面是化合物或其药学上可接受的盐，其包含任选取代的N-((叠氮基)酰基)5-氨基-3,5-二脱氧-D-甘油-D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸(nonulopyranosonicacid)部分或任选取代的N-((叠氮基)酰基)2-氨基-2-脱氧-D-吡喃半乳糖基部分、被触发器切割的触发器反应部分和自降解(self-immolative)连接基，其中所述自降解连接基与所述壬基吡喃糖酸部分或所述吡喃半乳糖基部分并与触发器反应部分共价键合。在一些实施方案中，这种化合物由式(I)、式(II)、式(IIa)或其任一个的药学上可接受的盐表示：其中：R1表示H或三((C1-C6)烷基)甲硅烷基；R2每次出现时独立地表示H、-C(O)((C1-C6)烷基)、半乳糖基、N-乙酰基半乳糖基氨基、甘露糖基、N-乙酰基甘露糖氨基、葡糖基、N-乙酰基葡糖氨基、麦芽糖基或果糖基；R3和R4各自独立地表示H、三((C1-C6)烷基)甲硅烷基或-C(O)((C1-C6)烷基)；R5表示(C1-C6)亚烷基；和A1代表自降解连接基。在一些实施方案中，这种化合物由式(V)或式(VI)或其任一个的药学上可接受的盐表示：其中：R1表示H或三((C1-C6)烷基)甲硅烷基；R2每次出现时独立地表示H、-C(O)((C1-C6)烷基)、半乳糖基、N-乙酰基半乳糖基氨基、甘露糖基、N-乙酰基甘露糖氨基、葡糖基、N-乙酰基葡糖氨基、麦芽糖基或果糖基；A1代表自降解连接基；和T1代表触发器反应部分。在其他方面，本专利技术提供由式(VII)表示的化合物或其药学上可接受的盐：K-Pol-Pep-A2-D(VII)；其中：K表示任选取代的环炔基、杂环炔基或炔基部分；Pol代表聚合物部分；Pep代表氨基酸或寡肽序列；A2表示选自下组的自降解连接基其中R6表示H、三((C1-C6)烷基)甲硅烷基或-C(O)((C1-C6)烷基)；R7表示H、(C1-C6)烷基或杂环烷基；R8表示H、卤素、-C(O)2H、(C1-C6)烷氧基、二((C1-C6)烷基)氨基、-NO2、-O(CH2CH2O)qCH3；R9表示H或(C1-C6)烷基；m是1、2、3、4或5；q是1或2；和D代表药效团；其中：聚合物部分是聚亚烷基二醇或聚亚烷基酰亚胺；和氨基酸或寡肽序列包含被酶切割的酰胺键，所述酶(i)相对于对应的健康细胞在恶性细胞中过表达或(ii)在对应的健康细胞中不表达的恶性细胞中表达。在其他方面，本专利技术提供由式(IX)表示的化合物或其药学上可接受的盐：K-Pol-L1-D(IX)；其中：K表示任选取代的环炔基、杂环炔基或炔基部分；Pol代表聚合物部分；L1表示包含选自酰氨基、酯、马来酰亚胺基、亚氨基、硫醚和二硫醚的部分的连接基；和D代表药效团；其中：聚合物部分是聚亚烷基二醇或聚亚烷基酰亚胺。在其他方面，本专利技术提供由式(IX)表示的化合物或其药学上可接受的盐：K-Pol-L2-D(XI)；其中：K表示任选取代的环炔基、杂环炔基或炔基部分；Pol代表聚合物部分；L2不存在或代表触发器反应部分；和D代表药效团；其中：聚合物部分是聚亚烷基二醇或聚亚烷基酰亚胺。在其他方面，本专利技术提供药物组合物，其包含本专利技术化合物(例如，式(I)、式(II)、式(IIa)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(IX)和式(XI)的化合物)和药学上可接受的赋形剂或载体。在其他方面，本专利技术涉及在哺乳动物的恶性组织中表达叠氮糖(例如，叠氮基唾液酸)的方法，包括向具有恶性组织的哺乳动物施用有效量的化合物，所述化合物包含任选取代的N-((叠氮基)酰基)5-氨基-3,5-二脱氧-D-甘油-D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸部分或任选取代的N-((叠氮基)酰基)2-氨基-2-脱氧-D-吡喃半乳糖基部分、被触发器切割的触发器反应部分和自降解连接基(例如，式(I)的化合物，式(II)的化合物，式(IIa)，式(V)的化合物和式(VI)化合物))。在其他方面，本专利技术涉及治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的化合物，所述化合物包含任选取代的N-((叠氮基)酰基)5-氨基-3,5-二脱氧-D-甘油-D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸部分或任选取代的N-((叠氮基)酰基)2-氨基-2-脱氧-D-吡喃半乳糖基部分、被触发器切割的触发器反应部分和自降解连接基(例如，式(I)，式(II)的化合物，式(IIa)的化合物，式(V)的化合物和式(VI)化合物))。...

【技术保护点】
1.化合物或其药学上可接受的盐，其包括：/n任选取代的N-((叠氮基)酰基)5-氨基-3,5-二脱氧-D-甘油基-D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸部分或任选取代的N-((叠氮基)酰基)2-氨基-2-脱氧-D-吡喃半乳糖基部分；/n由触发器切割的触发器反应部分；和/n自降解连接基；/n其中/n所述自降解连接基与所述壬基吡喃糖酸部分或所述吡喃半乳糖基部分并与触发器反应部分共价键合。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170210 US 62/4575971.化合物或其药学上可接受的盐，其包括：
任选取代的N-((叠氮基)酰基)5-氨基-3,5-二脱氧-D-甘油基-D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸部分或任选取代的N-((叠氮基)酰基)2-氨基-2-脱氧-D-吡喃半乳糖基部分；
由触发器切割的触发器反应部分；和
自降解连接基；
其中
所述自降解连接基与所述壬基吡喃糖酸部分或所述吡喃半乳糖基部分并与触发器反应部分共价键合。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述触发器是细胞过氧化物。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述触发器反应部分包括硼酸基团、二烷基硼酸酯基团、二芳基硼酸酯基团、二(芳烷基)硼酸酯基团、环戊硼烷基团或二氧杂环戊硼烷基团。


4.根据权利要求3所述的化合物，其中在通过细胞过氧化物裂解所述触发器反应部分后，所述自降解连接基分解，从而释放任选取代的N-((叠氮基)酰基)5-氨基-3,5-二脱氧-D-甘油基-D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸或任选取代的N-((叠氮基)酰基)2-氨基-2-脱氧-D-吡喃半乳糖苷。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述触发器是缺氧。


6.根据权利要求1或5所述的化合物，其中所述触发器反应部分包含2-硝基咪唑部分或偶氮基团，例如偶氮苯。


7.根据权利要求6所述的化合物，其中在在缺氧条件下裂解所述触发器反应部分后，所述自降解连接基分解，从而释放任选取代的N-((叠氮基)酰基)5-氨基-3,5-二脱氧-D-甘油基-D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸或任选取代的N-((叠氮基)酰基)2-氨基-2-脱氧-D-吡喃半乳糖苷。


8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述触发器是含巯基或硫醇盐的化合物，例如谷胱甘肽。


9.根据权利要求1或8所述的化合物，其中所述触发器反应部分包含二硫键。


10.根据权利要求9所述的化合物，其中在通过含巯基或硫醇盐的化合物裂解所述二硫键后，所述自降解连接基分解，从而释放任选取代的N-((叠氮基)酰基)5-氨基-3,5-二脱氧-D-甘油基-D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸或任选取代的N-((叠氮基)酰基)2-氨基-2-脱氧-D-吡喃半乳糖苷。


11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述触发器是NAD(P)H脱氢酶(醌1)(NQO1)。


12.根据权利要求1或11所述的化合物，其中所述触发器反应部分包含任选取代的醌，其与任选取代的丙酸或丙酰胺部分共价结合。


13.根据权利要求12所述的化合物，其中在通过NAD(P)H脱氢酶(醌1)(NQO1)裂解与任选取代的丙酸或丙酰胺部分共价结合的任选取代的醌后，所述自降解连接基分解，从而释放任选取代的N-((叠氮基)酰基)5-氨基-3,5-二脱氧-D-甘油基-D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸或任选取代的N-((叠氮基)酰基)2-氨基-2-脱氧-D-吡喃半乳糖苷。


14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述触发器是组织蛋白酶。


15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述触发器反应部分是氨基酸或寡肽序列，其包含由组织蛋白酶切割的酰胺键。


16.根据权利要求15所述的化合物，其中包含酰胺键的所述氨基酸或寡肽序列包括Phe-Lys、Val-Lys、Ala-Lys、Val-Cit、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp-Cit、Phe-Arg(NO2)、Phe-Arg(Ts)或Lys-Gly-Arg-Arg。


17.根据权利要求15所述的化合物，其中所述氨基酸或寡肽序列是取代的赖氨酸酰胺。


18.根据权利要求15-17中任一项所述的化合物，其中在通过组织蛋白酶切割酰胺键时，所述自降解连接基分解，从而释放任选取代的N-((叠氮基)酰基)5-氨基-3,5-二脱氧-D-甘油基-D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸或任选取代的N-((叠氮基)酰基)2-氨基-2-脱氧-D-吡喃半乳糖苷。


19.根据权利要求14-18中任一项所述的化合物，其中所述组织蛋白酶是组织蛋白酶L。


20.根据权利要求1所述的化合物，其由式(I)、式(II)或式(IIa)或其药学上可接受的盐表示：



其中：
R1表示H或三((C1-C6)烷基)甲硅烷基；
R2每次出现时独立地表示H、-C(O)((C1-C6)烷基)、半乳糖基、N-乙酰基半乳糖基氨基、甘露糖基、N-乙酰基甘露糖氨基、葡糖基、N-乙酰基葡糖氨基、麦芽糖基或果糖基；
R3和R4各自独立地表示H、三((C1-C6)烷基)甲硅烷基或-C(O)((C1-C6)烷基)；
R5表示(C1-C6)亚烷基；和
A1代表自降解连接基。


21.根据权利要求20所述的化合物，其中R1代表H。


22.根据权利要求20或21所述的化合物，其中R2独立地每次出现代表H或-C(O)CH3。


23.根据权利要求22所述的化合物，其中所有出现的R2是相同的。


24.根据权利要求20-23中任一项所述的化合物，其中R3和R4是H。


25.根据权利要求20-24中任一项所述的化合物，其由式(I)或其药学上可接受的盐表示：





26.根据权利要求20-24中任一项所述的化合物，其由式(II)或其药学上可接受的盐表示：





27.根据权利要求20-24中任一项所述的化合物，其由式(IIa)或其药学上可接受的盐表示：





28.根据权利要求20-27中任一项所述的化合物，其中:
A1表示基团-X1-Y1-；
X1代表键或-C(O)-；和
Y1表示键或任选取代的-((C1)亚烷基)-亚芳基-或-((C1)亚烷基)-杂芳基-。


29.根据权利要求28所述的化合物，其中Y1表示任选取代的-((C1)亚烷基)-亚芳基-。


30.根据权利要求29所述的化合物，其中所述自降解连接基选自：



其中
R6表示H、三((C1-C6)烷基)甲硅烷基或-C(O)((C1-C6)烷基)；
R7表示H、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
R8表示H、卤素、-C(O)2H、(C1-C6)烷氧基、二((C1-C6)烷基)氨基、-NO2、-O(CH2CH2O)qCH3；
m是1、2、3、4或5；和
q是1或2。


31.根据权利要求30所述的化合物，其中R8是H。


32.根据权利要求30所述的化合物，其中所述自降解连接基是


33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述自降解连接基是


34.根据权利要求32所述的化合物，其中R8是H。


35.根据权利要求1所述的化合物，其由式(III)或其药学上可接受的盐表示：



其中R8表示H、卤素、-C(O)2H、(C1-C6)烷氧基、二((C1-C6)烷基)氨基、-NO2、-O(CH2CH2O)qCH3；
m是1、2、3、4或5；和
q是1到5000。


36.根据权利要求35所述的化合物，其由式(III’)或其药学上可接受的盐表示：





37.根据权利要求1所述的化合物，其由式(IV)或其药学上可接受的盐表示：



其中R8表示H、卤素、-C(O)2H、(C1-C6)烷氧基、二((C1-C6)烷基)氨基、-NO2、-O(CH2CH2O)qCH3；
m是1、2、3、4或5；和
q是1或2。


38.根据权利要求37所述的化合物，其由式(IV’)或其药学上可接受的盐表示：





39.根据权利要求1所述的化合物，其由式(IVa)或其药学上可接受的盐表示：



其中R8表示H、卤素、-C(O)2H、(C1-C6)烷氧基、二((C1-C6)烷基)氨基、-NO2、-O(CH2CH2O)qCH3；
m是1、2、3、4或5；和
q是1或2。


40.根据权利要求39所述的化合物，其由式(IVa’)或其药学上可接受的盐表示：





41.根据权利要求35-40中任一项所述的化合物，其中R8是H。


42.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，进一步包含含有一个或多个糖部分的糖连接基，其中(i)所述糖连接基将自降解连接基共价连接至N-((叠氮)酰基)5-氨基-3,5-二脱氧-D-甘油基-D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸部分的异头碳或N-((叠氮基)酰基)2-氨基-2-脱氧-D-吡喃半乳糖基部分的异头碳，或(ii)A1还包含所述糖连接基。


43.根据权利要求42所述的化合物，其中所述一个或多个糖部分选自半乳糖基、N-乙酰半乳糖基、甘露糖基、N-乙酰基甘露糖氨基、神经氨酸、葡糖基、N-乙酰基葡糖氨基、麦芽糖基和果糖基。


44.根据权利要求20-27、41和42中任一项所述的化合物，其中所述自降解连接基选自：



其中
R6表示H、三((C1-C6)烷基)甲硅烷基或-C(O)((C1-C6)烷基)；
R7表示H、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
R8表示H、卤素、-C(O)2H、(C1-C6)烷氧基、二((C1-C6)烷基)氨基、-NO2、-O(CH2CH2O)qCH3；
R9表示H或(C1-C6)烷基；
m是1、2、3、4或5；
n是1或2；和
q是1或2。


45.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其由式(V)或式(VI)或其任一者的药学上可接受的盐表示：



其中：
R1表示H或三((C1-C6)烷基)甲硅烷基；
R2每次出现时独立地表示H、-C(O)((C1-C6)烷基)、半乳糖基、N-乙酰基半乳糖基氨基、甘露糖基、N-乙酰基甘露糖氨基、葡糖基、N-乙酰基葡糖氨基、麦芽糖基或果糖基；
A1代表自降解连接基；和
T1代表触发器反应部分。


46.根据权利要求45所述的化合物，其中R1代表H。


47.根据权利要求45或46所述的化合物，其中R2独立地每次出现代表H或-C(O)CH3。


48.根据权利要求47所述的化合物，其中所有出现的R2是相同的。


49.根据权利要求45-48中任一项所述的化合物，其由式(V)或其药学上可接受的盐表示：





50.根据权利要求45-48中任一项所述的化合物，其由式(VI)或其药学上可接受的盐表示：





51.根据权利要求45-50中任一项所述的化合物，其中:
A1表示基团-X1-Y1-；
X1代表键或-C(O)-；和
Y1表示键或任选取代的-((C1)亚烷基)-亚芳基-或-((C1)亚烷基)-杂芳基-。


52.根据权利要求51所述的化合物，其中Y1表示任选取代的-((C1)亚烷基)-亚芳基-。


53.根据权利要求52所述的化合物，其中所述自降解连接基选自：



其中
R6表示H、三((C1-C6)烷基)甲硅烷基或-C(O)((C1-C6)烷基)；
R7表示H、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
R8表示H、卤素、-C(O)2H、(C1-C6)烷氧基、二((C1-C6)烷基)氨基、-NO2、-O(CH2CH2O)qCH3；
m是1、2、3、4或5；和
q是1或2。


54.根据权利要求45-50中任一项所述的化合物，其中A1还包含糖连接基；并且所述糖连接基包含一个或多个糖部分。


55.根据权利要求54所述的化合物，其中所述一个或多个糖部分选自半乳糖基、N-乙酰半乳糖基、甘露糖基、N-乙酰基甘露糖氨基、神经氨酸、葡糖基、N-乙酰基葡糖氨基、麦芽糖基和果糖基。


56.根据权利要求45-50、54和55中任一项所述的化合物，其中所述自降解连接基选自：



其中
R6表示H、三((C1-C6)烷基)甲硅烷基或-C(O)((C1-C6)烷基)；
R7表示H、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
R8表示H、卤素、-C(O)2H、(C1-C6)烷氧基、二((C1-C6)烷基)氨基、-NO2、-O(CH2CH2O)qCH3；
R9表示H或(C1-C6)烷基；
m是1、2、3、4或5；
n是1或2；和
q是1或2。


57.由式(VII)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
K-Pol-Pep-A2-D(VII)；
其中：
K表示...

【专利技术属性】
技术研发人员：程建军，蔡恺珉，于晋，
申请(专利权)人：伊利诺伊大学评议会，
类型：发明
国别省市：美国;US