治疗脉管畸形的化合物制造技术

本发明专利技术公开了治疗脉管畸形的化合物。发明专利技术人研究发现，CysLTR1拮抗剂可以上调血管平滑肌细胞DDX24中的表达，对脉管畸形具有一定的治疗或改善效果。

Compounds for the treatment of vascular malformations

The invention discloses a compound for treating vascular malformation. The inventor found that CYSLTR1 antagonist can up regulate the expression of DDX24 in vascular smooth muscle cells, and has certain therapeutic or improvement effect on vascular malformations.

【技术实现步骤摘要】
治疗脉管畸形的化合物
本专利技术涉及化合物的新应用及疾病的治疗方法，特别涉及治疗脉管畸形的化合物及方法。
技术介绍
脉管系统主要由血管和淋巴管组成，承担人体重要的生理功能。脉管疾病是指各种因素所导致的脉管系统异常增生、沟通或形态改变。脉管疾病可发生于人体任何组织和部位，经常表现出侵袭性，甚至恶性生长的特性，对健康危害极大。发生于四肢、体表或颜面部的脉管疾病除影响美观外，还可形成边界不规则的占位，压迫或侵犯邻近的组织和器官，严重者导致正常生理功能的丧失。高流速型脉管疾病因血流动力学的紊乱可导致心功能衰竭。部分脉管疾病因管壁结构组织的异常极易发生出血，严重的内脏出血或颅内出血均可危及患者生命。脉管疾病往往为先天性的，文献报道脉管疾病在人群中的发生率约为1.5％，其中2/3主要累及静脉。浅表部位的脉管疾病由于易于发现，患者往往能够得到早期诊断和治疗，临床疗效尚可。而深部组织的病变则有赖于影像学检查，如超声、CT、MRI、数字减影血管造影DSA等，在临床诊疗中经常漏诊，甚至误诊。患者经常是等到发生了严重的并发症时才得到诊治，错过了早期治疗时机，预后往往不良。目前，针对脉管疾病的治疗手段主要有手术切除、同位素疗法、激光疗法、介入栓塞及硬化治疗等。然而，以上治疗手段均属于对症治疗，都不能从病因上对脉管性疾病进行根治。专利技术人在经过四年前期研究的基础上发现了一个遗传性脉管疾病家系，其病因不清，临床主要表现累及门静脉、肝静脉、肺动脉瓣、淋巴管系统；通过临床诊断及查阅文献，明确该家系所患疾病为一个全新的综合征，并命名为多器官静脉-淋巴管畸形综合征；通过基因筛查，确定DDX24基因突变为该综合征的致病基因；通过细胞实验、斑马鱼敲除实验证实DDX24是脉管发育的重要基因；同时在主要以肝静脉狭窄为临床特征的151例先天性脉管散发病例中，26例患者存在DDX24基因突变；验证DDX24突变是脉管性疾病的重要致病因素。前期研究表明DDX24基因突变是脉管畸形的重要致病基因(PangP,HuX,ZhouB,etal.DDX24MutationsAssociatedwithMalformationsofMajorVesselstotheViscera[J].Hepatology,2018.)。CN108018296A公开了DDX24基因突变及其应用，DDX24基因SNP突变，包括Glu271Lys、Lys11Glu、Arg436His。DDX24的突变Glu271Lys、Lys11Glu或Arg436His与脉管的发育有着显著的关联性。通过干扰DDX24，可以促进细胞迁移和脉管形成，导致脉管畸形的发生。通过检测DDX24的SNP位点，可以有效地预测人体的脉管畸形发生情况，可以用于遗传缺陷的筛查，同时有助于正确判断脉管异常疾病的类型，减少误诊，方便针对性治疗。然而，现有技术中并没有有效治疗脉管畸形的方法。半胱氨酰白三烯(Thecysteinylleukotrienes，CysLTs)是脂质类炎症介质，通过与受体CysLTR1或CysLTR2结合发挥作用，其中CysLTR1为对经典受体拮抗剂敏感的受体。CysLTR1正常情况下主要表达于外周血白细胞和支气管平滑肌细胞，炎症环境可上调病变部位CysLTR1表达，介导炎症病灶急性期组织损伤和慢性期组织增生性改变，并参与动脉粥样硬化、动脉瘤、肝硬化门静脉高压等慢性疾病的发生发展。因为肿瘤组织同样提供了炎性环境，可导致肿瘤组织中CysLTR1表达上调，与肿瘤转化密切相关。目前CysLTR1的主要拮抗剂为孟鲁司特钠(商品名：顺尔宁)。其他的CysLTR1拮抗剂包括Zafirlukast(DB00549)、Cinalukast(DB00587)、Nedocromil(DB00716)、Pranlukast(DB01411)，参见https://www.drugbank.ca。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种有效治疗或缓解脉管畸形的方法。本专利技术所采取的技术方案是：CysLTR1拮抗剂在制备治疗脉管畸形药物中的应用。在一些实例中，脉管畸形为DDX24异常表达引起的脉管畸形。在一些实例中，脉管畸形包括门静脉狭窄、肝静脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、乳糜胸、门脉高压、MOVLD综合征、特发性非硬化性门脉高压征。在一些实例中，CysLTR1拮抗剂选自孟鲁司特钠、Zafirlukast、Cinalukast、Nedocromil、Pranlukast及其药学上可接受的衍生物。一种治疗脉管畸形的方法，包括给予病人有效治疗量的CysLTR1拮抗剂。在一些实例中，脉管畸形为DDX24异常表达引起的脉管畸形。在一些实例中，脉管畸形包括门静脉狭窄、肝静脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、乳糜胸、门脉高压、MOVLD综合征、特发性非硬化性门脉高压征。在一些实例中，CysLTR1拮抗剂选自孟鲁司特钠、Zafirlukast、Cinalukast、Nedocromil、Pranlukast及其药学上可接受的衍生物。作为治疗脉管畸形药物的CysLTR1拮抗剂。在一些实例中，脉管畸形为DDX24异常表达引起的脉管畸形。在一些实例中，脉管畸形包括门静脉狭窄、肝静脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、乳糜胸、门脉高压、MOVLD综合征、特发性非硬化性门脉高压征。在一些实例中，CysLTR1拮抗剂选自孟鲁司特钠、Zafirlukast、Cinalukast、Nedocromil、Pranlukast及其药学上可接受的衍生物。本专利技术的有益效果是：专利技术人研究发现，CysLTR1拮抗剂，如孟鲁司特钠可以上调血管平滑肌细胞DDX24中的表达，对脉管畸形具有一定的治疗或改善效果。附图说明图1是CysLTR1拮抗剂对人淋巴管内皮细胞生长的影响；图2是人淋巴内皮细胞中DDX24的mRNA的qPCR实验结果；图3是人脐静脉内皮细胞中DDX24的mRNA的qPCR实验结果；图4是孟鲁司特钠对DDX24蛋白表达影响的实验结果；图5是不同CysLTR1拮抗剂对DDX24的ATPase酶活性的影响；图6是不同治疗方案对内脏脉管畸形患者的治疗效果CT图。具体实施方式CysLTR1拮抗剂在制备治疗脉管畸形药物中的应用。在一些实例中，脉管畸形为DDX24异常表达引起的脉管畸形。在一些实例中，脉管畸形包括门静脉狭窄、肝静脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、乳糜胸、门脉高压、MOVLD综合征、特发性非硬化性门脉高压征。在一些实例中，CysLTR1拮抗剂选自孟鲁司特钠、Zafirlukast、Cinalukast、Nedocromil、Pranlukast及其药学上可接受的衍生物。一种治疗脉管畸形的方法，包括给予病人有效治疗量的CysLTR1拮抗剂。在一些实例中，脉管畸形为DDX24异常表达引起的脉管畸形。在一些实例中，脉管畸形包括门静脉狭窄、肝静脉狭窄、肺动本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.CysLTR1拮抗剂在制备治疗脉管畸形药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
20190410 CN 20191028326301.CysLTR1拮抗剂在制备治疗脉管畸形药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：脉管畸形为DDX24异常表达引起的脉管畸形。


3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：脉...

【专利技术属性】
技术研发人员：单鸿，庞鹏飞，毛军杰，胡晓俊，何欢欢，肖非，
申请(专利权)人：中山大学附属第五医院，
类型：发明
国别省市：广东;44