治疗血癌的PPARγ激动剂制造技术

用称为INT131的式(I)化合物治疗包括白血病和骨髓瘤在内的血癌的方法：

PPAR \u03b3 agonists for the treatment of blood cancer

A method for the treatment of blood cancer including leukemia and myeloma with a compound of formula (I) called int131:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗血癌的PPARγ激动剂专利
本专利技术涉及治疗包括白血病和骨髓瘤在内的血癌的方法。
技术介绍
血癌是由功能失调的血细胞过度产生引起的。有三种主要类型的血癌，称为白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。每年，美国有超过170,000人和全球70万人被诊断出患有某种形式的血癌。白血病是白细胞(“WBC”，即白细胞)的前体细胞的癌症，其最常见地存在于骨髓中。本质上，白血病是恶性的并且导致畸形的白细胞，其抑制正常血细胞的产生并且可以容易地扩散到各种器官，导致功能降低和功能丧失。有几种类型的白血病可以根据受影响的WBC类型和疾病进展的速度进行划分。白血病特异性地影响淋巴样或骨髓样类型的前体细胞，因此被命名为淋巴母细胞性(淋巴细胞性(a.k.a.lymphocytic))或髓细胞性白血病。白血病也可能快速或缓慢进展，因此可分为急性或慢性白血病。因此，存在四种主要类型的白血病，称为急性髓细胞性白血病(“AML”)，慢性髓细胞性白血病(“CML”)，急性淋巴细胞性白血病(“ALL”)和慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)。还存在其他罕见类型的白血病，例如毛细胞性白血病。可以根据患者的年龄(例如青少年和成人白血病)进行进一步的划分。全世界每年约有352,000人被诊断患有白血病。这些人中约有62,000人生活在美国。CLL是最常见的白血病类型，在60岁以上的人群中最常见而在40岁以下的人群中很少见。CLL是异常B淋巴细胞过多的结果。这种累积的发生是因为异常的B淋巴细胞比一般的B淋巴细胞活得更长，因此随着时间的推移会出现突兀数量的功能失调的B淋巴细胞。这些功能失调的B淋巴细胞不能防止感染，还导致红细胞减少而引起贫血，导致血小板减少而引起血液凝固问题，导致正常白细胞减少而引起严重的感染。ALL可以发生在成人或儿童身上。ALL与CLL不同，因为ALL是异常B淋巴母细胞而非淋巴细胞过量产生的结果。顾名思义，这些淋巴母细胞能够自行分裂，导致异常B淋巴母细胞数量呈指数增长。这种功能失调的B淋巴母细胞过多的结果与CLL相似，但是，由于疾病的快速生长速度，受影响的个体如果不进行诊断和治疗，可能只能活几个月。与CLL一样，CML最常发生在成人身上。CML是异常骨髓细胞，包括嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞及其前体细胞过多的结果。CML表现出与其他类型白血病相似的症状，包括疲劳，体重减轻，头晕，发烧，频繁出血或瘀伤，频繁感染，盗汗和食欲不振。与CML一样，AML是异常骨髓样细胞过多的结果。与ALL一样，由于功能失调的细胞的指数生长，AML进展迅速。目前AML的治疗选择包括观察等待，放射，化疗，抗体，干细胞移植和手术。这些治疗方案也适用于其他类型的白血病。骨髓瘤是B浆细胞的癌症，其是一种特殊类型的B淋巴细胞，通常只能存活几天并分泌抗体。骨髓瘤有几种以其位置特征化的类型，主要包括多发性骨髓瘤和局限性骨髓瘤，浆细胞瘤和髓外骨髓瘤。多发性骨髓瘤是在几个不同区域同时发生的B浆细胞癌。浆细胞瘤是在特定区域中作为肿瘤发生的B浆细胞癌。局限性骨髓瘤是一种发生在特定区域、但包括邻近区域的某些部分的B浆细胞癌。髓外骨髓瘤是一种发生在骨髓以外的区域(例如皮肤、肌肉和肺部)的B浆细胞癌。脂联素在血流中循环并表现出有益效果，包括抗炎、抗增殖和促凋亡特性。AklHK等，脂联素在慢性淋巴细胞性白血病中的作用(Roleofadiponectininchroniclymphocyticleukemia)，EgyptianJHaematology,2012,37(4),187-192。与具有相似年龄、性别和体重指数的非癌症患者相比，AML和ALL患者的血清脂联素水平降低，并且被认为是白血病的可能生物标志物。ArefS等，血清脂联素和瘦素水平对急性白血病的影响(Impactofserumadiponectinandleptinlevelsinacuteleukemia)，Hematology,2013Jul,18(4):198-203。脂联素也被发现是CLL中的抗血管生成因子。MolicaS等，脂联素是否作为B细胞慢性淋巴细胞性白血病的抗血管生成因子？(DoesadiponectinactasanantiangiogenicfactorinB-cellchroniclymphocyticleukemia？),AdvHematol.2009,2009:287974。此外，发现用干扰素治疗CML可抑制炎性细胞因子并增加脂联素水平，这表明脂联素水平不仅可能是白血病的生物标志物，而且也可能是一种治疗方法。FeritA等，血浆脂联素浓度与慢性淋巴细胞性白血病和慢性骨髓增生性疾病的关系(PlasmaAdiponectinConcentrationsinRelationtoChronicLymphocyticLeukemiaandChronicMyeloproliferativeDiseases)，Blood,2004,104(11),4743。血清脂联素水平降低与超重和肥胖人群中多发性骨髓瘤的风险增加有关。HofmannJN等人，低水平循环脂联素与超重和肥胖个体的多发性骨髓瘤风险相关(LowLevelsofCirculatingAdiponectinAreAssociatedwithMultipleMyelomaRiskinOverweightandObeseIndividuals)，CancerRes,2016Apr1,76(7),1935-1941。此外，发现外源脂联素在相同的小鼠模型中诱导骨髓瘤细胞死亡。FowlerJA等人，宿主衍生的脂联素是肿瘤抑制性的并且是多发性骨髓瘤和相关骨病的新治疗靶标(Host-derivedadiponectinistumor-suppressiveandanoveltherapeutictargetformultiplemyelomaandtheassociatedbonedisease)，Blood,2011Nov24,118(22),5872-5882。尽管存在各种已经批准用作白血病和骨髓瘤的化学治疗剂的治疗选择和药物方案，但是在美国，白血病五年存活率仅为约60％，骨髓瘤为约50％。因此，本领域需要开发用于白血病的进一步治疗。INT131(也称为CHS-131)是一种新型的、首选的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的调节剂。PPARγ是属于类固醇/甲状腺/类视黄醇受体超家族的转录因子。迄今为止，PPARγ激动剂已成为肥胖症、糖尿病和血脂异常等疾病的治疗剂。INT131在结构上与其他PPARγ激动剂不同。INT131缺乏罗格列酮和吡格列酮的TZD(格列酮)骨架。因此，INT131结合AF2(转录激活功能2)螺旋而不接触螺旋12。结果，INT131选择性地激活PPARγ功能。PPARγ蛋白功能通过差异性辅因子/共抑制因子募集以配体依赖性、辅因子依赖性方式调节靶基因转录。由于这些复杂的组合化学机制和INT131的独特结构，PPARγ选择性激活的效果难以预测。例如，已经显示给予INT131的对象不存在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的对象中选自白血病和骨髓瘤的血癌的方法，包括给予所述对象包含治疗有效量的式(I)化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20160818 US 62/376,7491.一种治疗有需要的对象中选自白血病和骨髓瘤的血癌的方法，包括给予所述对象包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述血癌是白血病。


3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述白血病选自：急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病。


4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述血癌是骨髓瘤。


5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述骨髓瘤选自：多发性骨髓瘤、局限性骨髓瘤、浆细胞瘤和髓外骨髓瘤。


6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是苯磺酸盐的形式。


7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约0.1至约10毫克。


8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约1至约4毫克。


9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约2至约3毫克。


10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约3毫克。


11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天两次，每天，每隔一天，每周三次，每周两次，每周，每隔一周，每月两次或每月给予所述对象。


12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天给予所述对象。


13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天给予所述对象并且所述化合物的治疗有效量为约3毫克。


14.一种治疗有需要的对象的白血病症状的方法，包括给予所述对象包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物。


15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述白血病选自：急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病。


16.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是苯磺酸盐的形式。


17.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约0.1至约10毫克。


18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约1至约4毫克。


19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约2至约3毫克。


20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约3毫克。


21.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天两次，每天，每隔一天，每周三次，每周两次，每周，每隔一周，每月两次或每月给予所述对象。


22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天给予所述对象。


23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天给予所述对象并且所述化合物的治疗有效量为约3毫克。


24.一种治疗有需要的对象的骨髓瘤症状的方法，包括给予所述对象包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物。


25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述骨髓瘤选自：多发性骨髓瘤、局限性骨髓瘤、浆细胞瘤和髓外骨髓瘤。


26.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是苯磺酸盐的形式。


27.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约0.1至约10毫克。


28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约1至约4毫克。


29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约2至约3毫克。


30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约3毫克。
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【专利技术属性】
技术研发人员：C·曼特佐罗斯，
申请(专利权)人：因特克林治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US