一种地佐辛杂质C的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种地佐辛杂质C的制备方法，以地佐辛杂质A及其同系物为原料，在催化剂存在下发生重排反应，分离制得地佐辛杂质C。本发明专利技术的优点在于：以具有环氧结构的地佐辛杂质A或其同系物为原料，利用环氧化物的重排反应，实现了地佐辛杂质C的简洁高效合成，所用试剂简单易得，操作简便。

A preparation method of dizosin impurity C

The invention discloses a preparation method of dizosin impurity C. taking dizosin impurity A and its homologues as raw materials, a rearrangement reaction takes place in the presence of catalyst to separate and prepare dizosin impurity C. The invention has the advantages that: Taking the dizosin impurity a with epoxy structure or its homologue as the raw material, the simple and efficient synthesis of dizosin impurity C is realized by using the rearrangement reaction of epoxide, the reagent used is simple and easy to obtain, and the operation is simple.

【技术实现步骤摘要】
一种地佐辛杂质C的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体而言，涉及一种地佐辛杂质C的制备方法。
技术介绍
地佐辛(Dezocine)是一种人工合成的混合型阿片受体激动-拮抗剂类生物碱类镇痛药，具有良好的耐受性和安全性，认可度不断提升，临床需求量逐渐增大。相比于吗啡等阿片类镇痛药，地佐辛具有成瘾性更小的优点，临床上用于术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛以及晚期癌症患者疼痛的治疗。目前，地佐辛已经被中国国家食品药品监督管理局批准上市，且其合成工艺已经实现产业化(CN102503840A)。地佐辛属于酚类化合物，在长期储存过程中易发生少量降解，可能产生杂质C，其化学结构如下：目前文献中上尚没有地佐辛杂质C合成方法的报道。由于地佐辛杂质C存在酚羟基和氨基，采用常规的现有技术难于制备该杂质。
技术实现思路
本专利技术人开发了一种地佐辛杂质C的制备方法，以地佐辛杂质A及其同系物为原料，利用环氧化物的重排反应，实现了地佐辛杂质C的简洁高效合成，该制备方法尚未有文献报道。同时本专利技术提供的地佐辛杂质C对地佐辛的质量研究和稳定性具有重要意义，可为临床用药安全等方面提供更多的支持。本专利技术的目的是提供一种地佐辛杂质C的制备方法。本专利技术是通过以下技术方案加以实现的，本专利技术提供了一种地佐辛杂质C的制备方法，该方法以地佐辛杂质A或其同系物作为原料；这里，所述的地佐辛杂质C的化学结构如式(I)所示，所述的地佐辛杂质A或其同系物的化学结构如式(II)所示。其中，在式(II)中，R选自H、C1-C6烷酰基(如甲酰基，乙酰基，正丙酰基或正丁酰基等)、和R1-O-C(O)-中的一种或几种；这里，所述的R1-O-C(O)-中的R1选自C1-C6的烷基、芳基团、苄基、和芴甲基等。所述的制备方法包括以下步骤：1)向反应容器中加入式(II)化合物、反应溶剂和催化剂，在-78～120℃反应；或者，在无反应溶剂条件下，将式(II)化合物与催化剂的混合物直接加热反应，反应温度为40～140℃；2)步骤1)制得的反应混合物经后处理，分离得到式(I)所示化合物。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的地佐辛杂质C的制备方法，其中，在步骤1)存在反应溶剂的情况下，所用的反应溶剂为水、或有机溶剂、或水和有机溶剂的混合物；这里，所述的有机溶剂选自C1-C4烷醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、或叔丁醇等)、C5-C10的烷烃(例如戊烷、异戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、或癸烷等)和C5-C10环烷烃(例如环戊烷、环己烷、或环庚烷等)、单卤代和多卤代C1-C4烷烃(例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、或一氯丁烷等)、未取代的芳香烃和烷基取代的芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯、或乙苯等)、单卤代和多卤代的芳香烃(例如氯苯、溴苯、或二氯苯等)、C4-C8的非环醚和C4-C8环醚(例如乙醚、四氢呋喃、或1,4-二氧六环等)、C3-C7的饱和酮(例如丙酮、或丁酮等)、C1-C4的烷酸与C1-C4的烷醇形成的酯(例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、或乙酸异丙酯等)、C2-C4的脂肪腈(例如乙腈、或丙腈等)、芳香醚(例如苯甲醚、苯乙醚、或二苯基醚等)、苯甲腈、二甲基亚砜和酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或N-甲基吡咯烷酮等)中的一种或几种的混合物；优选地，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙腈中的一种或几种的混合物。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的地佐辛杂质C的制备方法，其中，在步骤1)存在反应溶剂的情况下，当选择水和有机溶剂的混合物作反应溶剂时，水和有机溶剂的体积比为0.1～50:1，优选为0.1～10:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的地佐辛杂质C的制备方法，其中，在步骤1)存在反应溶剂的情况下，所述的反应溶剂的体积(单位：mL)和式(II)化合物的质量(单位：g)之比为1～500:1，优选为5～200:1，更优选地为10～100:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的地佐辛杂质C的制备方法，其中，在步骤1)中存在反应溶剂的情况下，所述的催化剂可以为Bronsted酸或Lewis酸或二者的混合物。其中，Bronsted酸选自卤化氢、硫酸、磺酸、磷酸、羧酸、高氯酸、强酸性离子交换树脂和弱酸性离子交换树脂中的一种或几种的混合物；Lewis酸选自金属的盐和氧化物、卤化硼、卤化磷、和硅胶中的一种或几种的混合物；这里所述的金属的盐和氧化物中的金属选自Li、Mg、Al、Ca、Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Zr、Pd、Ag、Sn、或Au；优选地，所述的催化剂为盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、枸橼酸、LiClO4、TiO2、BF3、MgSO4、TiCl4、和硅胶中的一种或几种的混合物。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的地佐辛杂质C的制备方法，其中，在步骤1)中存在反应溶剂的情况下，所述的催化剂的加入量和式(II)化合物的当量数比为0.1～50:1，优选为1～20:1，更优选地为2～10:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的地佐辛杂质C的制备方法，其中在步骤1)中无反应溶剂的情况下，所述的催化剂选自难溶性金属氧化物、难溶性非金属氧化物、负载酸的难溶性金属氧化物、和负载酸的难溶性非金属氧化物与权6不一致；所述难溶性金属氧化物选自TiO2、ZnO、Al2O3和ZrO2中的一种或几种的混合物；所述难溶性非金属氧化物选自B2O3和SiO2中的一种或二者的混合物；这里，难溶性金属氧化物、或者难溶性非金属氧化物所负载的酸选自可溶性Bronsted酸、或可溶性Lewis酸、或二者的混合物；其中，所述可溶性Bronsted酸选自卤化氢、硫酸、磺酸、磷酸、羧酸和高氯酸中的一种或几种的混合物，优选地为氯化氢、硫酸、或三氟乙酸；其中所述可溶性Lewis酸选自可溶性的金属盐、可溶性的金属氧化物和卤化硼中的一种或几种的混合物，这里所述的可溶性的金属盐或可溶性的金属氧化物中的金属选自Li、Mg、Al、Ca、Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Zr、Pd、Ag、或Sn；优选地，所述可溶性Lewis酸为LiClO4、BF3、MgCl2、AlCl3、ZnCl2、或ZnI2。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的地佐辛杂质C的制备方法，其中在步骤1)中无反应溶剂的情况下，所述的催化剂和式(II)化合物的重量比为1～100:1，优选为2～50:1，更优选地为2～30:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的地佐辛杂质C的制备方法，其中，在步骤2中，反应混合物经后处理后，可进一步地包括回收未反应原料的步骤。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的地佐辛杂质C的制备方法，其中，式(II)所述地佐辛杂质A或其同系物可采用如下方法制备：i)向反应容器中加入式(III)所示的化合物、过渡金属催化剂、过氧化物、反应助剂、溶剂1，在-40℃～90℃反应；ii)步骤i)制得本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种地佐辛杂质C的制备方法，该方法以地佐辛杂质A或其同系物作为原料；这里，所述的地佐辛杂质C的化学结构如式(I)所示，所述的地佐辛杂质A或其同系物的化学结构如式(II)所示；/n

【技术特征摘要】
1.一种地佐辛杂质C的制备方法，该方法以地佐辛杂质A或其同系物作为原料；这里，所述的地佐辛杂质C的化学结构如式(I)所示，所述的地佐辛杂质A或其同系物的化学结构如式(II)所示；



其中，在式(II)中，R选自H、C1-C6烷酰基和R1-O-C(O)-中的一种或几种；这里，所述的R1-O-C(O)-中的R1选自C1-C6的烷基、芳基团、苄基和芴甲基；
所述的制备方法包括以下步骤：
1)向反应容器中加入式(II)化合物、反应溶剂和催化剂，在-78～120℃反应；
或者，在无反应溶剂条件下，将式(II)化合物与催化剂的混合物直接加热反应，反应温度为40～140℃；
2)步骤1)制得的反应混合物经后处理，分离得到式(I)所示化合物。


2.如权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤1)存在反应溶剂的情况下，所用的反应溶剂为水、或有机溶剂、或水和有机溶剂的混合物；这里，所述的有机溶剂选自C1-C4烷醇、C5-C10的烷烃和C5-C10环烷烃、单卤代和多卤代C1-C4烷烃、未取代的芳香烃和烷基取代的芳香烃、单卤代和多卤代的芳香烃、C4-C8的非环醚和C4-C8环醚、C3-C7的饱和酮、C1-C4的烷酸与C1-C4的烷醇形成的酯、C2-C4的脂肪腈、芳香醚、苯甲腈、二甲基亚砜和酰胺类溶剂中的一种或几种的混合物；优选地，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙腈中的一种或几种的混合物。


3.如权利要求2所述的制备方法，其中，在步骤1)中存在反应溶剂的情况下，当选择水和有机溶剂的混合物作反应溶剂时，水和有机溶剂的体积比为0.1～50:1，优选为0.1～10:1。


4.如权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤1)中存在反应溶剂的情况下，所述的反应溶剂的体积和式(II)化合物的质量之比为1～500:1，优选为5～200:1，更优选地为10～100:1，其中体积的单位为mL，质量的单位为g。


5.如权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤1)中存在反应溶剂的情况下，所述的催化剂为Bronsted酸或Lewis酸或二者的混合物，其中，Bronsted酸选自卤化氢、硫酸、磺酸、磷酸、羧酸、高氯酸、强酸性离子交换树脂和弱酸性离子交换树脂中的一种或几种的混合物；Lewis酸选自金属的盐和氧化物、卤化硼、卤化磷和硅胶中的一种或几种的混合物；这里所述的金属的盐和氧化物中的金属为Li、Mg、Al、Ca、Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Zr、Pd、Ag、Sn、或Au；优选地，所述的催化剂为盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、枸橼酸、LiClO4、TiO2、BF3、MgSO4、TiCl4和硅胶中的一种或几种的混合物。


6.如权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤1)中无反应溶剂的情况下，所述的催化剂选自难溶性金属氧化物或难溶性非金属氧化物、或者负载酸的难溶性金属氧化物、或者负载酸的难溶性非金属氧化物；所述难溶性金属氧化物选自TiO2、ZnO、Al2O3和ZrO2一种或几种的混合物，优选为Al2O3或ZnO；所述难溶性非金属氧化物选自B2O3和SiO2中的一种或二者的混合物，优选为SiO2；这里，难溶性金属氧化物、或者难溶性非金属氧化物所负载的酸为可溶性Bronsted酸、或可溶性Lewis酸、或二者的混合物；其中，所述可溶性Bronsted酸选自卤化氢、硫酸、磺酸、磷酸、羧酸和高氯酸中的一种或几种的混合物，优选地为氯化氢、硫酸、或三氟乙酸；其中所述可溶性Lewis酸选自可溶性金属的盐或氧化物和卤化硼中的一种或几种的混合物，这里所述的可溶性金属的盐或氧化物中的金属为Li、Mg...

【专利技术属性】
技术研发人员：李博，蔡伟，徐镜人，陈小青，韩林，陈亮，宣景安，李浩冬，刘景龙，刘晶，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32