一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法技术

本发明专利技术公开了一种使用薄荷醇‑乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法。该方法包括：将(‑)‑薄荷醇和L(+)‑乳酸混合均匀，在搅拌状态下加热，然后停止搅拌进行保温处理，得到疏水性低共熔溶剂；将盐酸普萘洛尔加入碱液中，在搅拌状态下加热，萃取，干燥，过滤，蒸除溶剂，得到普萘洛尔游离体，重结晶得到游离的普萘洛尔；将水、游离的普萘洛尔与疏水性低共熔溶剂混匀，得到混合液，调节pH值为5.0‑9.0；搅拌，静置使体系分相，得到上相和下相；取下相，除去溶剂，得到R‑(+)‑普萘洛尔，完成普萘洛尔的拆分。本发明专利技术提供的方法采用了疏水性低共熔溶剂，具有绿色环保、简单方便且分离度高的特点。

A method for the resolution of propranolol using menthol lactate hydrophobic low eutectic solvent

The invention discloses a method for separating propranolol by using menthol lactate hydrophobic low eutectic solvent. The method comprises the following steps: mixing (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - (1) - Water, free propranolol and hydrophobic low eutectic solvent are mixed evenly to obtain the mixed solution, and the pH value is adjusted to 5.0-9.0; the system is divided into the upper phase and the lower phase by stirring and standing; the upper phase and the lower phase are obtained by taking off the phase, and the solvent is removed to obtain R \u2011 (+) - propranolol to complete the separation of propranolol. The method adopts a hydrophobic low eutectic solvent, which has the characteristics of green environmental protection, simple and convenient, and high separation degree.

【技术实现步骤摘要】
一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法
本专利技术涉及药物制备
，具体涉及一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法。
技术介绍
手性化合物因其独特的生理活性被广泛应用于制药、精细化工、材料科学等领域，其单一对映体获取十分困难，受到了国内外研究人员的关注。手性药物属于其中一类手性化合物。通常来讲，手性药物的两种对映体，往往一种具有较好的药效，另一种可能无效甚至具有毒害性。普萘洛尔(Propranolol)，又称心得安、萘心安，为非选择性β-受体阻断药。临床主要用于治疗多种原因所致的心律失常，也可用于心绞痛高血压嗜铬细胞瘤(手术前准备)等。动物实验表明,S-(-)-普萘洛尔对β受体的阻滞程度比R-(+)-普萘洛尔约大100倍。目前,该药物以外消旋体的形式入药,但是在治疗心脏系统疾病的同时,常常会带来副作用。此外,有研究报道R-(+)-普萘洛尔具有避孕作用,可作为一种有效的避孕药。因此,对该药物的手性拆分及定量分析具有重大的实际意义。获得普萘洛尔单一对映体的方法有手性固定相、手性衍生化试剂、非水毛细管电泳、高效逆流色谱和离子对色谱等。近些年，国内外关于普萘洛尔对映体的拆分研究主要集中在采用酒石酸及其衍生物作为手性选择剂，结合色谱法或化学拆分法对普萘洛尔进行萃取分离。如有研究者采用s,s-酒石酸十二酯作为手性选择剂，氯仿为有机溶剂，从水相中萃取普萘洛尔对映体。该方法操作简单，但需要使用有毒的有机溶剂氯仿(焦鹏飞，黄可龙，彭霞辉等.手性萃取分离普萘洛尔对映体的研究[J].中国药学杂志，2005,40(23):1817-1820)。但大多数萃取体系拆分效果一般。也有研究者使用脱氢枞酸衍生物为手性拆分剂，采用非对映体结晶法拆分普萘洛尔对映体，能获得纯度和产率较高的普萘洛尔单一对映体(齐永辉.脱氢枞酸衍生物制备及其对几种手性药物的拆分研究[D].广西大学,2017)。低共熔溶剂具有成本低、制备过程简单、生物可降解、绿色环保的特点，能克服传统有机溶剂的许多缺点。本专利技术通过使用带有手性中心的薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂-水双相体系拆分普萘洛尔对映体，达到手性分离的目的。
技术实现思路
为了克服现有技术存在的上述不足，本专利技术的目的是提供一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法。本专利技术的目的至少通过如下技术方案之一实现。本专利技术解决的技术问题是提供了一种采用新型的、绿色环保的、简单方便的且对映体分离度高的双相体系拆分普萘洛尔对映体的方法。本专利技术提供的一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，该方法包括以下步骤：按比例合成疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸；制备普萘洛尔游离体；将所述的低共熔溶剂与水成相，添加普萘洛尔，调节体系pH值；搅拌后静置分相；取上述步骤得到的样品下相，使用高效液相色谱分析得到对映体分离效果。本专利技术提供的一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，具体包括以下步骤：(1)将(-)-薄荷醇和L(+)-乳酸按比例混合均匀，在搅拌状态下进行第一次加热处理，得到澄清透明的溶液，然后停止搅拌进行保温处理，冷却至室温得到疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸(澄清透明的溶液)；(2)盐酸普萘洛尔转换为普萘洛尔游离体：将盐酸普萘洛尔加入碱性溶液中，在搅拌状态下进行第二次加热处理，得到加热后的溶液，然后萃取，得到萃取液；用水洗涤萃取液至中性，干燥，过滤取滤液，蒸除溶剂，得到普萘洛尔游离体，重结晶得到游离的普萘洛尔(白色结晶性粉末)；(3)将水、步骤(2)所述游离的普萘洛尔与步骤(1)所述疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸混合均匀，得到混合液(低共熔溶剂/水两相体系)，调节混合液的pH值为5.0-9.0；然后进行搅拌处理，静置使体系稳定分相，得到上相(相为疏水性低共熔溶剂相)和下相(下相为水相)；(4)取步骤(3)所述下相，除去溶剂，得到R-(+)-普萘洛尔，完成普萘洛尔的拆分。进一步地，步骤(1)所述(-)-薄荷醇与L(+)-乳酸的物质的量之比为1:1-1:1.6。优选地，步骤(1)所述(-)-薄荷醇与L(+)-乳酸的物质的量之比为1:1。进一步地，步骤(1)所述在搅拌状态下的搅拌速率为500-800rpm；所述第一次加热处理的温度为60-100℃，所述第一次加热处理的时间为1-3h。优选地，步骤(1)所述搅拌状态下的搅拌速率为600rpm，第一次加热处理的温度为80℃，加热处理时间为1.5h。进一步地，步骤(1)所述保温处理的时间为0.5-2h。优选地，步骤(1)所述保温处理的时间为2h。进一步地，步骤(2)所述碱性溶液为NaOH溶液、KOH溶液及LiOH溶液中的一种；所述碱性溶液的浓度为1-2mol/L；所述盐酸普萘洛尔与碱性溶液的质量体积比为1:10-1:12(g/ml)。优选地，步骤(2)所述碱性溶液为NaOH溶液，浓度为1.5mol/L，所述盐酸普萘洛尔与碱性溶液的质量体积比为1:10(g/ml)。进一步地，步骤(2)所述在搅拌状态下的搅拌速率为500-800rpm；所述第二次加热处理的温度为35-55℃，所述第二次加热处理的时间为3-6min。优选地，步骤(2)所述搅拌状态下的搅拌速率为600rpm，第二次加热处理的温度为45℃，第二次加热处理的时间为3min。进一步地，步骤(2)所述萃取包括：将所述加热后的溶液转移至分液漏斗中用二氯甲烷少量分批多次萃取，合并二氯甲烷得到萃取液。进一步地，步骤(2)所述干燥，可以使用无水硫酸镁干燥。进一步地，步骤(3)所述疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸与水的体积比为1:0.5-1:3。优选地，步骤(3)所述疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸与水的体积比为1:1.5。优选地，步骤(3)所述调节混合液的pH，使调节后混合液的pH值为6.0。进一步地，在步骤(3)所述混合液中，游离的普萘洛尔的浓度为0.1-1.0mg/mL。优选地，在步骤(3)所述混合液中，游离的普萘洛尔的浓度为0.2mg/mL。进一步地，步骤(3)所述搅拌处理的搅拌速率为500-800rpm，搅拌处理的时间为1-10min。优选地，步骤(3)所述搅拌处理的搅拌速率600rpm，时间为2min。进一步地，步骤(3)所述静置的时间为2-10h。优选地，步骤(3)所述静置的时间为6h。进一步地，在步骤(4)中，可以采用高效液相色谱法检测下相中的普萘洛尔对映体含量，根据普萘洛尔对映体两个峰面积的大小可以计算下相的对映体过量值，进而计算得到整个体系的普萘洛尔对映体分离度。本专利技术提供的方法的步骤(2)中，可优选以下方法将盐酸普萘洛尔转化成普萘洛尔游离体：取普萘洛尔盐酸盐，加入到浓度为1.5mol/l的NaOH水溶液中，加热至45℃搅拌3min，然后转移至分液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，其特征在于，包括以下步骤：/n（1）将(-)-薄荷醇和L(+)-乳酸混合均匀，在搅拌状态下进行第一次加热处理，得到澄清透明的溶液，然后停止搅拌进行保温处理，得到疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸；/n（2）将盐酸普萘洛尔加入碱性溶液中，在搅拌状态下进行第二次加热处理，然后萃取，得到萃取液；用水洗涤萃取液至中性，干燥，过滤取滤液，蒸除溶剂，得到普萘洛尔游离体，重结晶得到游离的普萘洛尔；/n（3）将水、步骤（2）所述游离的普萘洛尔与步骤（1）所述疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸混合均匀，得到混合液，调节混合液的pH值为5.0-9.0；然后进行搅拌处理，静置使体系稳定分相，得到上相和下相；/n（4）取步骤（3）所述下相，除去溶剂，得到R-(+)-普萘洛尔，完成普萘洛尔的拆分。/n

【技术特征摘要】
1.一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将(-)-薄荷醇和L(+)-乳酸混合均匀，在搅拌状态下进行第一次加热处理，得到澄清透明的溶液，然后停止搅拌进行保温处理，得到疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸；
（2）将盐酸普萘洛尔加入碱性溶液中，在搅拌状态下进行第二次加热处理，然后萃取，得到萃取液；用水洗涤萃取液至中性，干燥，过滤取滤液，蒸除溶剂，得到普萘洛尔游离体，重结晶得到游离的普萘洛尔；
（3）将水、步骤（2）所述游离的普萘洛尔与步骤（1）所述疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸混合均匀，得到混合液，调节混合液的pH值为5.0-9.0；然后进行搅拌处理，静置使体系稳定分相，得到上相和下相；
（4）取步骤（3）所述下相，除去溶剂，得到R-(+)-普萘洛尔，完成普萘洛尔的拆分。


2.根据权利要求1所述的使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，其特征在于，步骤（1）所述(-)-薄荷醇与L(+)-乳酸的物质的量之比为1:1-1:1.6。


3.根据权利要求1所述的使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，其特征在于，步骤（1）所述在搅拌状态下的搅拌速率为500-800rpm；所述第一次加热处理的温度为60-100℃，所述第一次加热处理的时间为1-3h。


4.根据权利要求1所述的使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈砺，杨婵媛，樊涛涛，邱舜国，严宗诚，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东;44