一种水溶性接枝聚合物光声造影剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种水溶性接枝聚合物光声造影剂的制备方法，属于新型水溶性光声成像造影剂的技术领域。该造影剂通过将油溶性氮杂氟硼二吡咯聚合物接枝到聚异丁烯‑alt‑马来酸酐聚合物上，利用氮杂氟硼二吡咯端基的羟基与马来酸酐的开环反应，增加染料的水溶性，在水溶液中形成粒径60nm左右的纳米粒子.当纳米粒子粒径小于200nm，更容易在肿瘤位置聚集。本发明专利技术操作简单，所得造影剂水溶性良好，易于制备且在癌症的诊断中具备良好的优点。

A preparation method of water soluble graft polymer photoacoustic contrast agent

The invention relates to a preparation method of water-soluble graft polymer photoacoustic contrast agent, belonging to the technical field of a new water-soluble photoacoustic imaging contrast agent. By grafting the oil soluble azafluoroborodipyrrole polymer onto the polyisobutylene ALT maleic anhydride polymer, using the ring opening reaction between the hydroxyl group of azafluoroborodipyrrole end group and maleic anhydride, the water solubility of the dye was increased, and the nanoparticles with the size of 60 nm were formed in the aqueous solution. When the particle size was less than 200 nm, it was easier to aggregate in the tumor site. The invention has the advantages of simple operation, good water solubility, easy preparation and good diagnosis of cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种水溶性接枝聚合物光声造影剂的制备方法
本专利技术涉及一种水溶性接枝聚合物光声造影剂的制备，属于新型水溶性光声成像造影剂的

技术介绍
光声成像是近年来新兴的一种无侵害生物成像的一种，它的原理是利用光声造影剂受到短脉冲激光辐照，产生来自激光束的能量，部分能量转换成热，在局部地方有一个短暂的温度上升，随后通过弹性扩张引起声波的上升。外源性有机光声造影剂主要有苝酰亚胺类、花菁类、氮杂氟硼类、卟啉类等。氮杂氟硼二吡咯结构的衍生物具备良好的近红外吸收特性，可以通过在侧链修饰各类官能团扩展其应用。本专利技术涉及一种水溶性接枝聚合物光声造影剂的制备，接枝聚合物在水中可以形成粒径60nm左右的纳米颗粒，通过EPR效应在肿瘤处富集，从而实现肿瘤的光声成像。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是：本专利技术涉及一种水溶性接枝聚合物光声造影剂的制备，属于新型水溶性光声成像造影剂的
为了解决上述技术问题，本专利技术提出的技术方案是：设计一种水溶性比例型光声造影剂，分子结构如下：本专利技术一种水溶性比例型光声造影剂的制备方法如下：该方法具体步骤如下：B1的合成：在带有回流冷凝装置和磁子的三口圆底烧瓶中加入9-溴-1-壬醇、对羟基苯甲醛和碳酸钾，将反应体系密封抽真空后在氮气保护环境下，再加入无水DMF，在110℃条件下反应24h。将反应混合物冷却至室温后，先抽滤掉碳酸钾固体，剩余的有机相溶液通过减压蒸馏除去溶剂无水DMF，将固体粗产物拌上硅胶以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6作为洗脱剂，利用硅胶色谱法进行提纯，对有机层干燥浓缩得到白色产物；B2的合成：在带磁子的三口圆底烧瓶中加入B1、氢氧化钠和4-二甲氨基苯乙酮，加入适量乙醇恰好溶解后，密封好反应体系在35℃条件下反应8h。将粗产物拌上硅胶以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3作为洗脱剂，利用硅胶色谱法提纯，对有机层干燥浓缩得到黄色固体产物；B3的合成：在带有冷凝装置和磁子的圆底三口烧瓶加入B2，将反应体系密封抽真空后，在氮气环境下，加入无水二乙胺、硝基甲烷和适量甲醇，在60℃条件下反应24h。反应混合物冷却至室温后，旋蒸掉溶剂，将粗产物拌上硅胶以乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶8作为洗脱剂，利用硅胶色谱法提纯，对有机层干燥浓缩得到白色固体产物；B4的合成：在带有磁子的圆底三口烧瓶中加入B3和醋酸铵，将反应体系密封抽真空，在氮气保护环境下，加入适量无水乙醇溶解后，80℃反应24h。反应结束后将有机相的反应物旋蒸除去溶剂，将粗产物拌上硅胶，先用石油醚冲洗硅胶柱，等大量棕色和荧光杂物流出之后，用二氯甲烷：甲醇∶三乙胺∶甲醇＝20∶1∶1作为洗脱剂，利用硅胶色谱法提纯，对有机层干燥浓缩得到墨绿色的固体产物；B5的合成在带有磁子的圆底三口烧瓶中加入B4和无水二氯甲烷，B4溶解后，在冰浴条件下向三口烧瓶中逐滴加入三氟化硼二乙醚和三乙胺，搅拌反应1h后，升高反应温度至30℃，搅拌反应12h。将反应混合物溶解于二氯甲烷，用冰的饱和食盐水润洗三次，淬灭未反应的三氟化硼二乙醚。将有机相的二氯甲烷旋蒸除去溶剂，粗产物拌上硅胶，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝20∶1∶1作为洗脱剂，利用硅胶色谱法提纯，对有机层干燥浓缩得到紫色的固体产物；B6的合成在带有磁子的圆底三口烧瓶中加入B5和LiH，将反应装置密封抽真空后，在氮气保护环境下，加入无水DMF，在常温下反应12h，然后再加入溶于无水DMF的聚异丁烯-alt-马来酸酐，反应12h。通过减压蒸馏出去溶剂DMF，利用石油醚进行沉降，得到紫固体产物。本专利技术的有益效果本专利技术通过一种简单的制备方法合成出水溶性良好的接枝聚合物光声造影剂，通过羟基与马来酸酐的开环反应，提高材料的水溶性，材料在水中自组装形成粒径60nm左右的纳米颗粒，通过EPR效应在肿瘤处富集，从而实现肿瘤的光声成像。附图说明下面结合附图对本专利技术的作进一步说明。图1：所得水溶性接枝聚合物比例型造影剂核磁氢谱图。图2：比例型造影剂在水中自组装形成纳米颗粒，配制浓度为0.05mg/mL水溶液，用透射电镜观察材料的形貌。图3：配制浓度为0.3mg/mL的水溶液纳米材料，测试不同功率下纳米颗粒的光热性能。在0.75W/cm-2功率下，不同浓度纳米颗粒的光热性能。图4：配浓度为200μg/mL水溶液，选用腋下种有Hela的裸鼠，尾静脉注射200μL，用光声成像仪观察其肿瘤位置的信号强度变化。具体实施方式实施例1：上述水溶性接枝聚合物造影剂的制备方法的合成如下：B1的合成：在带有回流冷凝装置和磁子的三口圆底烧瓶中加入9-溴-1-壬醇、对羟基苯甲醛和碳酸钾，将反应体系密封抽真空后在氮气保护环境下，再加入无水DMF，在110℃条件下反应24h。将反应混合物冷却至室温后，先抽滤掉碳酸钾固体，剩余的有机相溶液通过减压蒸馏除去溶剂无水DMF，将固体粗产物拌上硅胶以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6作为洗脱剂，利用硅胶色谱法进行提纯，对有机层干燥浓缩得到白色产物；B2的合成：在带磁子的三口圆底烧瓶中加入B1、氢氧化钠和4-二甲氨基苯乙酮，加入适量乙醇恰好溶解后，密封好反应体系在35℃条件下反应8h。将粗产物拌上硅胶以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3作为洗脱剂，利用硅胶色谱法提纯，对有机层干燥浓缩得到黄色固体产物；B3的合成：在带有冷凝装置和磁子的圆底三口烧瓶加入B2，将反应体系密封抽真空后，在氮气环境下，加入无水二乙胺、硝基甲烷和适量甲醇，在60℃条件下反应24h。反应混合物冷却至室温后，旋蒸掉溶剂，将粗产物拌上硅胶以乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶8作为洗脱剂，利用硅胶色谱法提纯，对有机层干燥浓缩得到白色固体产物；B4的合成：在带有磁子的圆底三口烧瓶中加入B3和醋酸铵，将反应体系密封抽真空，在氮气保护环境下，加入适量无水乙醇溶解后，80℃反应24h。反应结束后将有机相的反应物旋蒸除去溶剂，将粗产物拌上硅胶，先用石油醚冲洗硅胶柱，等大量棕色和荧光杂物流出之后，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺∶甲醇＝20∶1∶1作为洗脱剂，利用硅胶色谱法提纯，对有机层干燥浓缩得到墨绿色的固体产物；B5的合成在带有磁子的圆底三口烧瓶中加入B4和无水二氯甲烷，B4溶解后，在冰浴条件下向三口烧瓶中逐滴加入三氟化硼二乙醚和三乙胺，搅拌反应1h后，升高反应温度至30℃，搅拌反应12h。将反应混合物溶解于二氯甲烷，用冰的饱和食盐水润洗三次，淬灭未反应的三氟化硼二乙醚。将有机相的二氯甲烷旋蒸除去溶剂，粗产物拌上硅胶，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝20∶1∶1作为洗脱剂，利用硅胶色谱法提纯，对有机层干燥浓缩得到紫色的固体产物；B6的合成在带有磁子的圆底三口烧瓶中加入B5和LiH，将反应装置密封抽真空后，在氮气保护环境下，加入无水DMF，在常温下反应12h，然后再加入溶于无水DMF的聚异丁烯-alt本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种水溶性接枝聚合物光声造影剂其特征在于：其结构式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种水溶性接枝聚合物光声造影剂其特征在于：其结构式如下所示：

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2.一种如权利要求1所述的一种水溶性过氧化氢响应型光声造影剂的合成方法如下：

。


3.如权利要求2所述的一种水溶性接枝聚合物光声造影剂的合成方法，其特征在于合成的具体步骤具体如下：
(1)B1的合成：
在带有回流冷凝装置和磁子的三口圆底烧瓶中加入9-溴-1-壬醇、对羟基苯甲醛和碳酸钾，将反应体系密封抽真空后在氮气保护环境下，再加入无水DMF，在110℃条件下反应24h。将反应混合物冷却至室温后，先抽滤掉碳酸钾固体，剩余的有机相溶液通过减压蒸馏除去溶剂无水DMF，将固体粗产物拌上硅胶以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6作为洗脱剂，利用硅胶色谱法进行提纯，对有机层干燥浓缩得到白色产物；
(2)B2的合成：
在带磁子的三口圆底烧瓶中加入B1、氢氧化钠和4-二甲氨基苯乙酮，加入适量乙醇恰好溶解后，密封好反应体系在35℃条件下反应8h。将粗产物拌上硅胶以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3作为洗脱剂，利用硅胶色谱法提纯，对有机层干燥浓缩得到黄色固体产物；
(3)B3的合成：
在带有冷凝装置和磁子的圆底三口烧瓶加入B2，将反应体系密封抽真空后，在氮气环境下，加入无水二乙胺、硝基甲烷和适量甲醇，在60℃条件下反应24h。反应混合物冷却至室温后，旋蒸掉溶剂，将...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢晓梅，赵萌，黄维，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32