VSIG3小分子抑制剂的医药用途及其药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了VSIG3小分子抑制剂的医药用途及其药物组合物，本发明专利技术如化合物K284‑3046或E894‑0141或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备VSIG3抑制剂中的应用，化合物K284‑3046、E894‑0141结构如下：

Pharmaceutical use and pharmaceutical composition of vsig3 small molecule inhibitor

The invention discloses the pharmaceutical use and pharmaceutical composition of vsig3 small molecule inhibitor, such as the application of compound K284 \u2011 3046 or e894 \u2011 0141 or pharmaceutically acceptable salt or solvate in the preparation of vsig3 inhibitor, and the structure of compounds K284 \u2011 3046 and e894 \u2011 0141 is as follows:

【技术实现步骤摘要】
VSIG3小分子抑制剂的医药用途及其药物组合物
本专利技术属于医药范畴，具体涉及一种VSIG3小分子抑制剂的医药用途及其药物组合物。
技术介绍
VISTA(V-domainIgsuppressorofTcellactivation)是一种新型的免疫检查点分子，为免疫球蛋白家族成员，2011年由LiWang团队首次报道。VISTA主要在脾脏、骨髓等免疫器官中表达，其在自身免疫性疾病中发挥重要作用，VISTA基因敲除小鼠在肺、肝脏、胰腺发现有免疫细胞浸润，且在血清中细胞趋化因子聚集。在银屑病模型小鼠中，VISTA通过调节IL-23/IL-17炎症轴调节银屑病的进展。同时很多研究表明，VISTA在肿瘤免疫中作为一个很关键的免疫调节分子。MCA105肿瘤细胞中过表达VISTA，降低了由肿瘤疫苗治疗而诱导的T细胞活化的肿瘤免疫增强。在黑色素瘤小鼠模型中，进行肿瘤疫苗多肽治疗时，VISTA敲除小鼠与野生型小鼠相比，更有效地抑制了肿瘤的生长。VISTA的受体至今仍未明确，有文献报道VISTA与VISTA自身能够结合，但未有明确研究证明VISTA作为配体与T细胞受体VISTA结合抑制T细胞活化。目前已被报道的VISTA配体为VSIG3(V-SetandImmunoglobulindomaincontaining3)和VSIG8(V-setandimmunoglobulindomaincontaining8)，且VSIG3与VISTA的亲和力要强于VSIG8，VSIG3作为配体与T细胞表面受体VISTA结合抑制T细胞活化。VSIG-3也被称作IGSF11(immunoglobulinsuperfamily11gene)，因为其在脑(Brain)和睾丸(Testis)中高表达，所以又被称作BT-lgSF11。VSIG3为I型跨膜蛋白，胞外段包含V型和C2型免疫球蛋白结构域以及C末端的PDZ结构域。基于总体结构的相似性和氨基酸序列，VSIG3为免疫球蛋白超家族(immunoglobulinsuperfamily,IgSF)成员。VSIG3与柯萨奇病毒和腺病毒受体(CAR)及内皮细胞选择性粘附分子(ESAM)有高度同源性。VSIG3具有细胞粘附分子功能，并且是以不依赖于Ca2+/Mg2+方式介导同嗜性粘附。在斑马鱼模型中，VSIG3通过控制黑色素的生成和迁移来调节成年斑马鱼色素图案的形成。VSIG3通过与突触后密度蛋白PSD-95和AMPA谷氨酰胺相互作用来调节突触传递和可塑性。VSIG3的表达在正常组织中较低，但是在肠型胃癌中显著上调，这表明VSIG3蛋白对早期的胃癌治疗有一定的临床应用价值。针对VSIG3这一肿瘤相关抗原(tumor-associatedtumor,TAA)设计合成的多肽疫苗能够激活特异性的CTL(cytotoxicTlymphocyte)杀伤肿瘤细胞，提高胃癌患者生存率。VSIG3作为VISTA的天然配体介导共抑制信号通路抑制T细胞活化，其在正常组织中几乎不表达，而在肿瘤微环境中高表达，符合“肿瘤免疫正常化”治疗策略的靶点要求。所以针对VSIG3设计的单抗或小分子抑制剂具有一定的治疗价值。迄今，尚无任何文献报道涉及VSIG3小分子抑制剂。因此，研制VSIG3小分子抑制剂具有重要的临床应用价值，是本领域技术人员亟需解决的问题。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有技术存在的问题，本专利技术提供如化合物K284-3046或E894-0141或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备VSIG3抑制剂中的应用；本专利技术K284-3046或E894-0141或其药学上可接受的盐或溶剂化物与VSIG3蛋白有很高的结合率，因而可作为VSIG3小分子抑制剂用于肿瘤免疫治疗，具有重要的临床应用价值本专利技术还提供一种预防或治疗肿瘤疾病的药物组合物。技术方案：为了实现上述目的，如本专利技术所述的如化合物K284-3046或E894-0141或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备VSIG3抑制剂中的应用，化合物K284-3046、E894-0141结构如下：所述K284-3046或E894-0141可以通过商业途径购买；化合物K284-3046，CAS：451463-81-3；化合物E894-0141，CAS：894549-52-1。其中，所述化合物K284-3046或E894-0141与VSIG3蛋白结合，进而可促进IFN-γ、IL-17A炎症因子的释放在制备VSIG3小分子抑制剂中的应用。作为优选，所述化合物K284-3046或E894-0141可作为药用盐使用或者溶剂化物组成的药物组合物，所述盐为化合物与金属离子或药学上可接受的胺或铵离子形成的盐。进一步地，所述金属离子包括但不限于：钠、钾、钙等离子；药学上可接受的胺包括但不限于：乙二胺、氨丁三醇等。本专利技术所述化合物K284-3046或E894-0141或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为VSIG3抑制剂在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用。作为优选，所述肿瘤疾病包括血液癌症、神经系统癌症、胃肠癌、食道癌、泌尿系统癌症、肺癌、肝癌、皮肤癌、肠癌、胰腺癌、胆囊癌、血管瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、脑癌、黑色素瘤和鳞癌。本专利技术所述的预防或治疗肿瘤疾病的药物组合物，其含有所述的化合物K284-3046或E894-0141或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。作为优选，所述药物组合物的剂型为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、霜剂、软膏剂、栓剂或贴剂。在本专利技术的药物组合物中可任意混合的辅料根据剂型、给药形式等可以改变。辅料包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂和甜味剂等。所述药物组合物的给药途径可以为口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜或静脉等。所述药物组合物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、霜剂、软膏剂、栓剂或贴剂等制剂学上常规的制剂形式。VISTA为新型免疫检查点，其在髓系细胞高表达。VSIG3在正常组织中几乎不表达，在肠胃癌、肝癌高表达，为该类”肿瘤相关抗原”，已经有文献报道VSIG3作为VISTA配体激活共抑制信号通路抑制免疫应答，从而协助肿瘤的发生发展。针对VSIG3设计的小分子抑制剂抑制VSIG3/VISTA信号通路的激活，从而恢复机体对肿瘤正常的免疫应答。且VSIG3在正常组织中几乎不表达，针对VSIG3设计的小分子抑制剂符合肿瘤免疫正常化治疗策略，该小分子抑制剂对机体的免疫毒性较低。所以，针对VSIG3设计的小分子抑制剂对于肿瘤的治疗是非常有意义的。本专利技术以VISTA的配体VSIG3为研究对象，利用真核细胞CHO表达系统表达出VSIG3蛋白，通过虚拟筛选与分子对接的方法筛选小分子药物。再通过分子水平上的亲和力评价与细胞水平上的功能性研究，筛选出有活性的亲和力小分子，为VSI3小分子抑制剂的开发提供新思路。有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：本专利技术首次提供了VSIG3小分子抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如化合物K284-3046或E894-0141或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备VSIG3抑制剂中的应用，化合物K284-3046、E894-0141结构如下：/n

【技术特征摘要】
1.如化合物K284-3046或E894-0141或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备VSIG3抑制剂中的应用，化合物K284-3046、E894-0141结构如下：





2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物K284-3046或E894-0141与VSIG3蛋白结合，进而可促进IFN-γ、IL-17A炎症因子的释放，在制备VSIG3小分子抑制剂中的应用。


3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述化合物K284-3046或E894-0141可作为药用盐使用或者溶剂化物组成的药物组合物，所述盐为化合物与金属离子或药学上可接受的胺或铵离子形成的盐。


4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述金属离子包括钠、钾或钙离子，所述胺包括乙二胺或氨丁三醇。

【专利技术属性】
技术研发人员：柳军，孙宏斌，李婷婷，张陆勇，江经纬，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32