一种药物控释介孔硅纳米颗粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种药物控释介孔硅纳米颗粒及其制备方法，其中，制备方法包括以下步骤：(1)向介孔硅纳米颗粒中加入3‑氨基丙基三乙氧基硅烷，以甲苯为溶剂，在氮气保护下回流反应，反应结束后用超纯水和乙醇洗涤，真空干燥，得氨基化介孔硅纳米颗粒MSN‑NH

A kind of drug controlled release mesoporous silicon nanoparticles and its preparation method

The invention discloses a drug controlled release mesoporous silicon nanoparticle and a preparation method thereof, wherein the preparation method comprises the following steps: (1) adding 3 \u2011 aminopropyltriethoxysilane to the mesoporous silicon nanoparticle, using toluene as solvent, refluxing reaction under the protection of nitrogen, washing with ultrapure water and ethanol after the reaction, vacuum drying, and obtaining the aminated mesoporous silicon nanoparticle MSN \u2011 NH

【技术实现步骤摘要】
一种药物控释介孔硅纳米颗粒及其制备方法
本专利技术涉及药物控释
，具体而言，涉及一种药物控释介孔硅纳米颗粒及其制备方法。
技术介绍
依达拉奉(ED)是一种有效的自由基清除剂，现临床上广泛用于治疗缺血性脑卒中。据报导，在肺、肾、心、肝等器官的IRI(IschemicReperfusionInjury，缺血再灌注损伤)中，ED也具有保护作用。ROS(reactiveoxygenspecies，活性氧簇)损伤能够造成细胞水肿与细胞凋亡，大量研究表明，ED可以通过清除体内ROS从而减少细胞凋亡。ShimodaM等发现依达拉奉可以通过抑制细胞凋亡来减轻HIRI(肝缺血再灌注损伤)。介孔硅纳米颗粒(MSNs)因其具有比表面积大、表面易于修饰、生物相容性较好等特性，近年来在药物释放领域被广泛应用。与碳纳米颗粒等相比，介孔硅纳米颗粒能在生物体内自然降解而无毒性。MSNs的粒径可以在50～1000nm区间内进行调节，具有良好的生物相容性，易于被细胞摄取。通过在其表面上修饰具有特定生物功能的结构，能够获得特定的细胞靶向作用。介孔二氧化硅的表面具有丰富的硅羟基，使其表面易于修饰各种官能团，在与荧光物质、多肽等结合后能够实现靶向给药、细胞成像等功能。修饰后的MSNs可以对特定的刺激，例如pH，酶类等进行响应，能够在目标位置进行包载药物的释放但是不会在运输过程及正常部位响应，这样能实现良好的靶向治疗，减少包载药物在其他部位的释放，显著降低药物潜在的副作用。因此，MSNs已成为医学、材料学等多个学科的研究热点。pH响应性药物控释系统的设计机理是基于体内不同部位组织或炎症、肿瘤等区域的pH值有所不同。在HIRI过程中，组织缺血缺氧，细胞内酸中毒，糖酵解增强产生大量乳酸，局部微环境呈酸性，这便成为药物控释系统的良好的响应条件。现有的药物控释系统还存在pH响应性不好、药装载能力和药物控释性能不佳的问题。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种药物控释介孔硅纳米颗粒及其制备方法，以至少解决现有技术中的药物控释系统pH响应性不好、药物控释性能不佳的问题。为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种药物控释介孔硅纳米颗粒的制备方法，该制备方法包括以下步骤：(1)向介孔硅纳米颗粒中加入3-氨基丙基三乙氧基硅烷，以甲苯为溶剂，在氮气保护下回流反应，反应结束后用超纯水和乙醇洗涤，真空干燥，得氨基化介孔硅纳米颗粒MSN-NH2；(2)将步骤(1)所得氨基化介孔硅纳米颗粒溶于乙腈，加入1-芘甲醛进行反应，使1-芘甲醛中的醛基与氨基化介孔硅纳米颗粒上的氨基反应形成碳-氮双键，反应结束后离心，用超纯水和乙醇洗涤，真空干燥，得MSN-N＝CH-Py；(3)取步骤(2)所得MSN-N＝CH-Py，加入需装载的药物溶液进行反应，反应结束后加入β-环糊精继续进行反应，反应完成后离心，用超纯水和乙醇洗涤，真空干燥，即得装载了药物的药物控释介孔硅纳米颗粒。本专利技术以介孔硅纳米颗粒(MSNs)为药物载体材料，利用3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)在介孔硅纳米颗粒表面修饰氨基基团，得到氨基化介孔硅纳米颗粒；再利用醛基(芘甲醛，Py-CHO)与氨基相互作用形成碳-氮双键；装载药物(如依达拉奉)后使用β-环糊精封堵，形成药物控释介孔硅纳米颗粒。本专利技术采用pH响应性药物缓释体系，在肿瘤组织区域的酸性环境中，碳氮双键会断裂，裸露出氨基，具有辅助载体跨膜的效果，与此同时环糊精作为门控基团离去，释放药物。该体系处于肿瘤微环境时遇到酸性环境会在癌细胞外就开始缓释部分药物，但介孔硅会被细胞主动吞噬，相较于肿瘤微环境的酸度，细胞内溶酶体的酸度更低，可以实现该体系进入细胞后更多药物的可控释放；而释放到癌细胞外的药物依然可以进入附近的癌细胞内达到治疗效果。进一步地，步骤(1)中，所述介孔硅纳米颗粒通过如下方法制备得到：将十六烷基三甲基溴化铵溶于去离子水中，加入氢氧化钠溶液，调温至65-75℃，保温25-35min后在剧烈搅拌下快速滴加正硅酸乙酯，1-2min后加入乙酸乙酯，继续搅拌1.5-2.5h，反应结束后离心，用超纯水和乙醇洗涤，55-65℃下真空干燥过夜，即得介孔硅纳米颗粒。进一步地，步骤(1)中，进行真空干燥后，还包括以下步骤：向干燥后的产物中加入乙醇和质量分数为37％的浓盐酸，于65-75℃下反应20-28h，反应结束后离心，用超纯水和甲醇洗涤，于55-65℃下真空干燥过夜，得氨基化介孔硅纳米颗粒。进一步地，步骤(1)中，回流反应的时间为20-28h，回流反应结束后用超纯水和乙醇洗涤至少三次，真空干燥的温度为65-75℃。进一步地，步骤(1)中，介孔硅纳米颗粒与所述3-氨基丙基三乙氧基硅烷的投料质量体积比为2：1mg/μL。进一步地，步骤(2)中，加入1-芘甲醛进行反应的时间为2.5-3.5h，反应结束后离心，用超纯水和乙醇洗涤至少三次，然后在65-75℃下真空干燥。进一步地，步骤(2)中，氨基化介孔硅纳米颗粒与1-芘甲醛的投料质量比为10：1。进一步地，步骤(3)中，加入需装载的药物溶液进行反应的反应时间为2.5-3.5h，加入β-环糊精继续进行反应的反应时间为20-28h。进一步地，步骤(3)中，需装载的药物溶液的浓度为1-2mg/mL，β-环糊精的浓度为1.5-2.5mmol/L。根据本专利技术的另一方面，提供了一种药物控释介孔硅纳米颗粒，该药物控释介孔硅纳米颗粒由上述的药物控释介孔硅纳米颗粒的制备方法制备得到。进一步地，装载的药物为依达拉奉。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术以介孔硅纳米颗粒为药物载体材料，利用3-氨基丙基三乙氧基硅烷在介孔硅纳米颗粒表面修饰氨基基团，得到氨基化介孔硅纳米颗粒，再利用醛基(芘甲醛)与氨基相互作用形成碳-氮双键，该碳-氮双键可在肿瘤组织区域的酸性环境下断裂，装载药物(如依达拉奉)后使用β-环糊精封堵，从而形成具有pH响应性的药物控释介孔硅纳米颗粒。所得药物控释介孔硅纳米颗粒对pH具有良好的响应性，其在正常组织中释放率极低，但在缺血再灌注、肿瘤等酸性微环境中，由于碳碳双键断裂，β-环糊精从介孔硅表面脱落，从而大量药物从孔道中释放出来。因此，在相同给药量的条件下，可以达到更好的作用效果。该药物控释介孔硅纳米颗粒具有良好的药装载能力和药物控释性能。附图说明构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。在附图中：图1为本专利技术实施例1制备的药物控释介孔硅纳米颗粒的制备和释放示意图。图2为本专利技术实施例1制备的介孔硅纳米颗粒的透射电镜图。图3为本专利技术实施例1制备的介孔硅纳米颗粒的红外图谱。图4为不同浓度依达拉奉的紫外吸收图。图5为依达拉奉浓度-紫外吸收度标准曲线。图6为不同pH值下双光子染料体外释放曲线。具体实施方式为了便于理解本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物控释介孔硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：/n(1)向介孔硅纳米颗粒中加入3-氨基丙基三乙氧基硅烷，以甲苯为溶剂，在氮气保护下回流反应，反应结束后用超纯水和乙醇洗涤，真空干燥，得氨基化介孔硅纳米颗粒MSN-NH

【技术特征摘要】
1.一种药物控释介孔硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)向介孔硅纳米颗粒中加入3-氨基丙基三乙氧基硅烷，以甲苯为溶剂，在氮气保护下回流反应，反应结束后用超纯水和乙醇洗涤，真空干燥，得氨基化介孔硅纳米颗粒MSN-NH2；
(2)将步骤(1)所得氨基化介孔硅纳米颗粒溶于乙腈，加入1-芘甲醛进行反应，使1-芘甲醛中的醛基与氨基化介孔硅纳米颗粒上的氨基反应形成碳-氮双键，反应结束后离心，用超纯水和乙醇洗涤，真空干燥，得MSN-N＝CH-Py；
(3)取步骤(2)所得MSN-N＝CH-Py，加入需装载的药物溶液进行反应，反应结束后加入β-环糊精继续进行反应，反应完成后离心，用超纯水和乙醇洗涤，真空干燥，即得装载了药物的药物控释介孔硅纳米颗粒。


2.根据权利要求1所述的药物控释介孔硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述介孔硅纳米颗粒通过如下方法制备得到：
将十六烷基三甲基溴化铵溶于去离子水中，加入氢氧化钠溶液，调温至65-75℃，保温25-35min后在剧烈搅拌下快速滴加正硅酸乙酯，1-2min后加入乙酸乙酯，继续搅拌1.5-2.5h，反应结束后离心，用超纯水和乙醇洗涤，55-65℃下真空干燥过夜，即得介孔硅纳米颗粒。


3.根据权利要求2所述的药物控释介孔硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，进行真空干燥后，还包括以下步骤：
向干燥后的产物中加入乙醇和质量分数为37％的浓盐酸，于65-75℃下反应20-28h，反应结束后离心，用超纯水和甲醇洗涤，于55-65℃下真空干燥过夜，得氨基化介孔硅纳...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨金凤，郑楚眉，赵述武，
申请(专利权)人：湖南省肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：湖南;43