一种纳米复合材料、其制备方法及在HIFU增效剂中的应用技术

本申请公开了一种纳米复合材料，其特征在于，包括内核组分和外层组分；所述内核组分包括纳米粒子；所述外层组分为多层组分，包括稳定剂、医学成像对比剂、化疗药物、肿瘤特异性配体或抗体中的至少一种；所述内核组分与所述外层组分的质量比例为1：10～1：0.5。该纳米复合材料具有超声波响应活性，能够将吸收的超声波高效地转化为活性氧自由基或者热能。本申请还公开了其制备方法及在HIFU增效剂中的应用，其制备方法简单易行，利于规模化生产与推广；其用于HIFU增效剂时，可提高HIFU对位置较深病灶的消融效果，提高对体积较小的早期肿瘤的治疗效果，可对肿瘤边界进行影像学定位与识别，降低对肿瘤边界正常组织的损伤。

A nano composite material, its preparation method and application in HIFU synergist

The application discloses a nanocomposite material, which is characterized in that it includes a core component and an outer component; the core component includes nanoparticles; the outer component is a multilayer component, including at least one of stabilizers, medical imaging contrast agents, chemotherapy drugs, tumor specific ligands or antibodies; the mass ratio of the core component and the outer component is 1:10-1 0.5. The nanocomposites have ultrasonic response activity, which can effectively convert the absorbed ultrasound into active oxygen radicals or thermal energy. The application also discloses the preparation method and application in the HIFU synergist. The preparation method is simple and easy, which is conducive to large-scale production and promotion. When it is used in the HIFU synergist, it can improve the ablation effect of HIFU on the deep lesions, improve the therapeutic effect on the early tumors with small volume, carry out the imaging positioning and recognition of the tumor boundary, and reduce the normal tumor boundary group Damage to the fabric.

【技术实现步骤摘要】
一种纳米复合材料、其制备方法及在HIFU增效剂中的应用
本申请涉及一种纳米复合材料、其制备方法及在HIFU增效剂中的应用，属于纳米材料、HIFU领域。
技术介绍
高强度聚焦超声(Highintensityfocusedultrasound,HIFU)是一种非侵入式局部肿瘤消融技术。它将高能超声波聚焦到病灶组织，通过超声波产生的瞬间高温效应、空化效应等实现病灶组织的凝固性坏死。目前，HIFU已被用于临床治疗多种肿瘤，在肝癌、宫颈癌、子宫肌瘤以及前列腺肿瘤等显示出良好的治疗效果与应用前景。然而，HIFU技术在临床推广过程中，遇到了几个阻碍其进一步推广的关键问题需要解决。第一，在HIFU实施治疗的过程中，超声波能量在体内传播过程中因组织吸收而表现出快速衰减的特征，因此，对于位置较深的病灶，HIFU对其的消融效果会降低。虽然临床可以通过提高超声波输出功率的方式来抵消组织吸收的影响，增强HIFU对病灶组织的消融效果，但过高的输出功率会引起超声传播路径上的组织损伤，因此，提高输出功率无法有效解决HIFU对深层病灶的彻底消融问题。第二，HIFU是建立在影像学基础上的肿瘤无创消融技术，因此，影像学设备如MRI对肿瘤、尤其是体积较小的早期肿瘤有效检出是HIFU有效治疗的前提，但目前临床还没有专门用于HIFU技术的肿瘤特异性影像学对比剂。第三，HIFU在治疗实体肿瘤过程中无法精准识别肿瘤组织边界，这会导致在治疗过程中损伤肿瘤周边正常组织、无法完全消融肿瘤边界而引起的肿瘤复发与转移。以上临床问题的解决将会促进HIFU技术的推广，造福更多的患者，因此具有重要意义与迫切需求。
技术实现思路
根据本申请的一个方面，提供了一种纳米复合材料，该纳米复合材料具有超声波响应活性，能够将吸收的超声波高效地转化为活性氧自由基或者热能，用于HIFU增效剂时，可提高HIFU对病灶部位的消融效果；所述纳米复合材料还具有增强磁共振成像(MRI)或超声成像信号功能，并且能够通过配体-受体作用，识别并被癌细胞摄取，有望在影像学上区分肿瘤边界与正常组织、提高对体积较小的早期肿瘤的HIFU消融效果。所述纳米复合材料，其特征在于，包括内核组分和外层组分；所述内核组分包括纳米粒子；所述外层组分为多层功能组分，包括稳定剂、医学成像对比剂、化疗药物、肿瘤特异性配体或抗体中的至少一种；所述内核组分与所述外层组分的质量比为1：10～1：0.5。可选地，所述纳米粒子选自金属氧化物半导体材料、金属氧化物半导体材料的复合材料、有机光敏剂、有机光敏剂的复合材料中的至少一种。可选地，所述金属氧化物半导体材料选自经过还原的金属氧化物半导体材料中的至少一种。可选地，所述经过还原的金属氧化物半导体材料选自黑TiO2纳米粒子、黑ZrO2纳米粒子、黑ZnO纳米粒子中的至少一种。可选地，所述有机光敏剂选自血卟啉、二血卟啉醚、血卟啉单甲醚、苯卟啉衍生物、苯并卟啉衍生物单酸、5-氨基酮戊酸、亚甲基兰、亚甲苯兰、酞青类、N-天门冬酰基二氢卟酚、金丝桃素中的至少一种。可选地，所述金属氧化物半导体材料含有中空结构。优选地，所述金属氧化物半导体材料含有孔径为0.3nm～5nm介孔结构。可选地，所述金属氧化物半导体材料的平均粒径为8～200nm。优选地，所述金属氧化物半导体材料的平均粒径为10～50nm。可选地，所述内核组分中所述纳米粒子为所述有机光敏剂负载于所述金属氧化物半导体材料的复合纳米粒子。优选地，所述内核组分中所述纳米粒子为所述有机光敏剂负载于所述金属氧化物半导体材料中空结构内的复合纳米粒子。优选地，所述内核组分中所述纳米粒子为所述有机光敏剂负载于所述金属氧化物半导体材料介孔结构内的复合纳米粒子。作为一种具体的实施方式，黑纳米粒子的制备方法包括：取纳米粉末置于高压氢气系统，压力20.0～30.0bar、温度200℃～450℃、氢化1～7天，反应结束后，获得黑纳米粒子。作为一种具体的实施方式，中空介孔TiO2纳米粒子的制备方法包括：1)采用水热法制备粒径为30～70nm的碳球，制备方法依照参考文献记载的方法(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,12590-12593)；2)取碳球分散于乙醇中，取钛酸四丁酯逐滴加入到上述无水乙醇中，搅拌均匀后，继续逐滴加入氨水，在设定温度下反应；3)反应结束后，离心，收集沉淀，烘干、煅烧，获得中空介孔TiO2纳米粒子。中空介孔ZrO2纳米粒子和中空介孔ZnO纳米粒子的制备方法与中空介孔TiO2纳米粒子的制备方法类似。作为一种具体的实施方式，中空介孔黑TiO2纳米粒子的制备方法包括：取上述中空介孔TiO2纳米粒子粉末置于高压氢气系统，压力20～30bar、温度300～600℃、氢化1～7天，反应结束后，获得中空介孔黑TiO2纳米粒子。中空介孔黑ZrO2纳米粒子和中空介孔黑ZnO纳米粒子的制备方法与中空介孔黑TiO2纳米粒子的制备方法类似。作为一种具体的实施方式，经稳定剂修饰的中空介孔黑纳米粒子的制备方法包括：取上述中空介孔黑纳米粒子分散于乙醇中，加入稳定剂，搅拌；收集溶液，离心，去除上清液，水洗，获得经稳定剂修饰的中空介孔黑纳米粒子。作为一种具体的实施方式，复合纳米粒子的制备方法包括：将上述任一纳米粒子超声分散在水中，形成分散液；向上述分散液中加入表面活性剂，搅拌加热，直至表面活性剂溶解；向体系中加入乙醇、NaOH溶液，加热；在上述反应液中的纳米粒子表面原位生成其他的纳米粒子，即复合过程为原位复合，搅拌反应，经后处理，获得复合纳米粒子。可选地，所述稳定剂选自聚乙二醇、氨基聚乙二醇、羧基聚乙二醇、磷脂聚乙二醇羧基、葡聚糖、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、羧甲基淀粉、聚丙烯酸、聚苯乙烯-b-聚丙烯酸、聚马来酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚多巴胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺、脂质体、白蛋白纳米球中的至少一种。可选地，所述医学成像对比剂包括超声对比剂或MRI对比剂中的至少一种。可选地，所述MRI对比剂包含超顺磁Fe3O4纳米粒子、Mn3O4纳米粒子、Gd2O3纳米粒子、顺磁性金属离子、顺磁性金属离子络合物中的至少一种。可选地，所述顺磁性金属离子选自Gd2+、Mn2+、Fe2+、Gd3+、Mn3+、Fe3+中的至少一种。可选地，所述超顺磁Fe3O4纳米粒子的粒径范围为1-50nm。优选地，所述超顺磁Fe3O4纳米粒子的粒径范围为3-15nm。可选地，所述超声对比剂为液态氟碳化合物。优选地，所述液态氟碳化合物为载氧液态氟碳化合物。优选地，所述液态氟碳化合物选自全氟溴辛烷、全氟己烷、全氟萘烷、全氟三丙胺、全氟戊烷中的至少一种。可选地，所述化疗药物选自阿霉素、紫杉醇、吉西他滨中的至少一种。可选地，所述肿瘤特异性配体或抗体选自叶酸、透明质酸、人表皮生长因子-2配体(HER-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种纳米复合材料，其特征在于，包括内核组分和外层组分；/n所述内核组分包括纳米粒子；/n所述外层组分包括稳定剂、医学成像对比剂、化疗药物、肿瘤特异性配体或抗体中的至少一种；/n所述内核组分与所述外层组分的质量比为1：10～1：0.5。/n

【技术特征摘要】
1.一种纳米复合材料，其特征在于，包括内核组分和外层组分；
所述内核组分包括纳米粒子；
所述外层组分包括稳定剂、医学成像对比剂、化疗药物、肿瘤特异性配体或抗体中的至少一种；
所述内核组分与所述外层组分的质量比为1：10～1：0.5。


2.根据权利要求1所述的纳米复合材料，其特征在于，所述纳米粒子选自金属氧化物半导体材料、金属氧化物半导体材料的复合材料、有机光敏剂、有机光敏剂的复合材料中的至少一种；
优选地，所述金属氧化物半导体材料选自经过还原的金属氧化物半导体材料中的至少一种；
进一步优选地，所述经过还原的金属氧化物半导体材料选自黑TiO2纳米粒子、黑ZrO2纳米粒子、黑ZnO纳米粒子中的至少一种；
优选地，所述有机光敏剂选自血卟啉、二血卟啉醚、血卟啉单甲醚、苯卟啉衍生物、苯并卟啉衍生物单酸、5-氨基酮戊酸、亚甲基兰、亚甲苯兰、酞青类、N-天门冬酰基二氢卟酚、金丝桃素中的至少一种。


3.根据权利要求2所述的纳米复合材料，其特征在于，所述金属氧化物半导体材料含有中空结构；
优选地，所述金属氧化物半导体材料含有孔径为0.3nm～5nm介孔结构；
优选地，所述金属氧化物半导体材料的平均粒径为8～200nm；
进一步优选地，所述金属氧化物半导体材料的平均粒径为10～50nm。


4.根据权利要求2所述的纳米复合材料，其特征在于，所述内核组分中所述纳米粒子为所述有机光敏剂负载于所述金属氧化物半导体材料的复合纳米粒子；
优选地，所述内核组分中所述纳米粒子为所述有机光敏剂负载于所述金属氧化物半导体材料中空结构内的复合纳米粒子；
进一步优选地，所述内核组分中所述纳米材料为所述有机光敏剂负载于所述金属氧化物半导体材料介孔结构内的复合纳米粒子。


5.根据权利要求1所述的纳米复合材料，其特征在于，所述稳定剂选自聚乙二醇、氨基聚乙二醇、羧基聚乙二醇、磷脂聚乙二醇羧基、葡聚糖、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、羧甲基淀粉、聚丙烯酸、聚苯乙烯-b-聚丙烯酸、聚马来酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚多巴胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺、脂质体、白蛋白纳米球中的至少一种。


6.根据权利要求1所述的纳米复合材料，其特征在于，所述医学成像对比剂包括超声对比剂或MRI对比剂中的至少一种；
优选地，所述MRI对比剂包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：任文智，吴爱国，马雪华，陈天翔，张涛，
申请(专利权)人：中国科学院宁波材料技术与工程研究所，
类型：发明
国别省市：浙江;33