氟喹诺酮类药物作为多粘菌素类抗生素增敏剂的应用制造技术

本发明专利技术揭示了氟喹诺酮类药物的新用途。即氟喹诺酮类药物在制备铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)抑制剂的增敏剂中的应用。其中，所述的氟喹诺酮类药物是吉米沙星，司帕沙星，恩诺沙星，环丙沙星，沙氟沙星，莫西沙星，培氟沙星，妥舒沙星，奥比沙星，普卢利沙星，马波沙星，左氧氟沙星，氟甲喹或/和帕珠沙星；所述铜绿假单胞菌是铜绿假单胞菌DK2或PAO1；所述铜绿假单胞菌抑制剂是多粘菌素B或粘菌素。

Application of fluoroquinolones as sensitizers of polymyxin antibiotics

The invention discloses a new use of fluoroquinolones. That is, the application of fluoroquinolones in the preparation of sensitizers for P.aeruginosa inhibitors. Among them, the fluoroquinolones are jamifloxacin, sparfloxacin, enrofloxacin, ciprofloxacin, shafofloxacin, moxifloxacin, pefloxacin, tosufloxacin, obifloxacin, Prulifloxacin, mapofloxacin, levofloxacin, fluoroquinone or / and pazhushaxing; the Pseudomonas aeruginosa is Pseudomonas aeruginosa DK2 or pao1; the Pseudomonas aeruginosa is inhibited The agent is polymyxin B or myxin.

【技术实现步骤摘要】
氟喹诺酮类药物作为多粘菌素类抗生素增敏剂的应用
本专利技术涉及氟喹诺酮类药物的新用途；具体地说，涉及氟喹诺酮类药物在制备铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)抑制剂的增敏剂中的应用。
技术介绍
铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)是一种严重的可引起危及生命感染的人类病原体。由于过度的内在和获得性抗性机制，多重耐药(MDR)P.aeruginosa对公共健康构成严重威胁。在发达国家，P.aeruginosa负责社区和医院获得性感染，包括医院获得性肺炎(HAP)，呼吸机相关性肺炎(VAP)和血流感染(BSI)(Imperi,Antimicrob.Agents.Chemother.2013,57,996-1005.Puzniak,AntimicrobAgentsChemother.2019,63,e02564.Nagarajan,Chin.Chem.Lett,2014,25,419-422)。此外，P.aeruginosa是囊性纤维化(CysticFibrosis,CF)患者中的常见病原体，易于在该类患者体内建立慢性感染且伴随患者直至生命结束，感染在CF患者中引起极大比例的发病率和死亡率(Anders,Nat.Rev.Microbiol.2012,10,841-851)。P.aeruginosaDK2是自1973年以来从丹麦CF患者体内采集的一种铜绿菌株分离物，其谱系在肺环境中持续存在数十年，在感染患者的同时已发展成独立的亚系统(Marvig,AntimicrobAgentsChemother,2012,56,4519-4521.Yang,ProcNatlAcadSciUSA,2011,108,7481-7486)。由于极少的抗生素批准和缺乏具有新型作用模式的新抗生素，这类病原体的治疗选择很少。因此，研制能够治疗和/或预防铜绿假单胞菌引起的感染的药物具有临床价值和意义。多粘菌素(Polymyxin)是一类古老的多肽类抗生素，例如：多粘菌素B(PolymyxinB)和粘菌素(Colistin))，其通过与脂多糖(LPS)核心的脂肪酸和磷酸盐以及革兰氏阴性细菌的脂质A相互作用而引起细胞裂解和死亡(Zhu,Chin.Chem.Lett.2017，28，703-708)。在20世纪80年代早期，Polymyxin类抗生素由于肾毒性发生率很高在大多数地区被废弃使用，随后在过去的30年间，Polymyxin类抗生素再次被用于治疗感染多药耐药革兰氏阴性菌的CF患者。作为慢性感染的CF患者中少数可用且有效的抗生素之一，Polymyxin类抗生素被认为是对抗由革兰氏阴性细菌引起危及生命感染的最后一道防线。但随着最近临床实践中使用的增加，Polymyxin抗性已经产生并迅速传播(Nagarajan,Chin.Chem.Lett,2014,25,419-422.Zhu,Chin.Chem.Lett.2017,28,703-708)。应对抗药性的紧急情况有两种应对策略，一种是研究一种新型抗生素，具有针对抗性菌株的新型作用模式，但该策略研发周期长，成本高，无法在短时间内缓解临床的困难局面。另一种策略是寻找Polymyxin的增敏剂以恢复抗性菌株对抗生素的敏感性，这种增敏治疗可以保留最后一类抗生素并减少细菌耐药性的产生。重新定位已批准的药物是发现新增敏剂的良好策略，该策略快速有效且成本效益高。因此，本领域迫切需要一种用于治疗和/或预防由铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)引起的细菌感染疾病的Polymyxin类抗生素的增敏剂。同时这也是本专利技术需要解决的技术问题。
技术实现思路
氟喹诺酮类药物是目前临床上常用的抗菌药，具有广泛的抗菌谱，主要用于治疗尿路感染、呼吸道等各种组织感染。本专利技术的专利技术人经筛选发现：氟喹诺酮类药物对Polymyxin类抗生素表现出增敏作用。即与某些氟喹诺酮类药物与某些Polymyxin类抗生素联用，对铜绿假单胞菌某些菌株产生优于单独用药的生长抑制作用。因此，本专利技术目的一个目的在于，揭示氟喹诺酮类药物的一种新用途：即氟喹诺酮类药物在制备铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)抑制剂的增敏剂中的应用；其中，所述的氟喹诺酮类药物的名称及结构见表1；所述铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)是铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)DK2(下文简记为“DK2”)或铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)PAO1(下文简记为“PAO1”)；所述铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)抑制剂是多粘菌素B(PolymyxinB)或粘菌素(Colistin)。本专利技术另一个目的在于，提供一种药物组合物。所述药物组合物包含表1所示氟喹诺酮类药物、多粘菌素B(PolymyxinB)或粘菌素(Colistin)和药学上可接受稀释剂和赋形剂等辅料；其中，氟喹诺酮类药物与多粘菌素B(PolymyxinB)或粘菌素(Colistin)的质量比(0.001～10):1。此外，本专利技术还有一个目的在于，公开上述药物组合物的一种用途。即所述药物组合物在制备铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)抑制剂的增敏剂中的应用；或，所述药物组合物在制备治疗和/或预防由铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)引起的细菌感染疾病的药物中的应用；其中，铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)是DK2或PAO1；所述铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)抑制剂是多粘菌素B(PolymyxinB)或粘菌素(Colistin)；所述由铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)引起的细菌感染疾病包括：由铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)感染引起的囊性纤维化，医院获得性肺炎，呼吸机相关性肺炎和血流感染等。表1附图说明图1.为吉米沙星增敏多粘菌素B对PAO1产生生长抑制作用图；图2.为吉米沙星增加铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)细胞外膜的通透性图；其中，A—吉米沙星增加DK2细胞外膜的通透性图；B—吉米沙星增加PAO1细胞外膜的通透性图。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本专利技术的内容，而非限制本专利技术的保护范围。下列实施例中，DK2的来源为RauMH,Environ.Microbiol,2012,14,2200-2211，其余菌株、药物和试剂均为市售品。实施例1氟喹诺酮类药物增敏多粘菌素B(PolymyxinB)对DK2产生生长抑制作用的棋盘实验。(1)实验材料和方法将DK2培养过夜，用新鲜LB培养基稀释至吸光度(OD600)约为0.01。将100μL细菌悬浮液加到96孔板，再加入相应浓度的氟喹诺酮类药物和多粘菌素B，将板在37℃下孵育18小时。分级抑菌浓度(FIC)通过棋盘确定。每种药物的最低抑菌浓度(MinimumInhibitoryConcentration，简记为“MIC”)是肉眼可见无菌生长时的药物浓度。每种药物的F本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.氟喹诺酮类药物在制备铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)抑制剂的增敏剂中的应用；/n其中，所述的氟喹诺酮类药物是吉米沙星，司帕沙星，恩诺沙星，环丙沙星，沙氟沙星，莫西沙星，培氟沙星，妥舒沙星，奥比沙星，普卢利沙星，马波沙星，左氧氟沙星，氟甲喹或/和帕珠沙星；/n所述铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)是铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)DK2或铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)PAO1；/n所述铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)抑制剂是多粘菌素B(Polymyxin B)或粘菌素(Colistin)。/n

【技术特征摘要】
1.氟喹诺酮类药物在制备铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)抑制剂的增敏剂中的应用；
其中，所述的氟喹诺酮类药物是吉米沙星，司帕沙星，恩诺沙星，环丙沙星，沙氟沙星，莫西沙星，培氟沙星，妥舒沙星，奥比沙星，普卢利沙星，马波沙星，左氧氟沙星，氟甲喹或/和帕珠沙星；
所述铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)是铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)DK2或铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)PAO1；
所述铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)抑制剂是多粘菌素B(PolymyxinB)或粘菌素(Colistin)。


2.一种药物组合物，其包括：权利要求1所述氟喹诺酮类药物、多粘菌素B(PolymyxinB)或粘菌素(Colistin)和药学上可接受稀释剂和赋形剂；
其中，氟喹诺酮类药物与多粘菌素B(PolymyxinB)或粘菌素(Colistin)的质...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑，蓝乐夫，郑新羽，毛斐，李晓康，曹荞，曹芹，
申请(专利权)人：华东理工大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31