2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种2‑(2,4,5‑取代苯胺)嘧啶衍生物，公开了式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐，制备式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的方法，含有式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物以及式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的用途：

2 - (2,4,5-substituted aniline) pyrimidine derivatives

The invention relates to a 2 \u2011 (2,4,5 \u2011 substituted aniline) pyrimidine derivative, discloses a compound shown in formula (I) or a salt acceptable for a drug thereof, a method for preparing a compound shown in formula (I) or a salt acceptable for a drug thereof, a pharmaceutical composition containing a compound shown in formula (I) or a salt acceptable for a drug thereof, and the use of a compound shown in formula (I) or a salt acceptable for a drug thereof:

【技术实现步骤摘要】
2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物领域本申请大体上涉及药物化学领域。具体地，本申请涉及表皮生长因子受体家族抑制剂。背景EGFR(EpidermalGrowthFactorReceptor)是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一。该家族包括HER1(ErbB1，EGFR)、HER2(ErbB2，neu)、HER3(ErbB3)及HER4(ErbB4)。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。EGFR是表皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体，其突变或过表达一般会引发肿瘤。EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，分子量170KDa。EGFR位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活，包括EGF和TGFα(TransformingGrowthFactorα)。激活后，EGFR由单体转化为二聚体，尽管也有证据表明，激活前也存在二聚体。EGFR还可能和ErbB受体家族的其他成员聚合来激活，例如ErbB2/HER2/neu。概述一方面，本申请涉及式(I)所示的化合物及其药物可接受的盐：其中：R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R3选自亚甲基或被1至2个氘原子取代的亚甲基；R4选自亚甲基或被1至2个氘原子取代的亚甲基；R5选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R6选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及R7、R8和R9独立地选自氢原子或氘原子；条件是R1至R6中的至少两个基团同时含有至少一个氘原子并且当R1至R6中的两个基团同时含有至少一个氘原子并且R7、R8和R9同时为氢原子时，R5和R6不同时为-CD3。另一方面，本申请涉及制备式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的方法：其中，所述方法包括：将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物进行反应得到式(I)所示的化合物：其中：R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R3选自亚甲基或被1至2个氘原子取代的亚甲基；R4选自亚甲基或被1至2个氘原子取代的亚甲基；R5选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R6选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及R7、R8和R9独立地选自氢原子或氘原子；条件是R1至R6中的至少两个基团同时含有至少一个氘原子并且当R1至R6中的两个基团同时含有至少一个氘原子并且R7、R8和R9同时为氢原子时，R5和R6不同时为-CD3。再一方面，本申请涉及药物组合物，其包含式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐以及药物可以接受的载体：其中：R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R3选自亚甲基或被1至2个氘原子取代的亚甲基；R4选自亚甲基或被1至2个氘原子取代的亚甲基；R5选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R6选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及R7、R8和R9独立地选自氢原子或氘原子；条件是R1至R6中的至少两个基团同时含有至少一个氘原子并且当R1至R6中的两个基团同时含有至少一个氘原子并且R7、R8和R9同时为氢原子时，R5和R6不同时为-CD3。又一方面，本申请涉及式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐在制备用于抑制表皮生长因子受体(Her)的药物中的用途：其中：R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R3选自亚甲基或被1至2个氘原子取代的亚甲基；R4选自亚甲基或被1至2个氘原子取代的亚甲基；R5选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R6选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及R7、R8和R9独立地选自氢原子或氘原子；条件是R1至R6中的至少两个基团同时含有至少一个氘原子并且当R1至R6中的两个基团同时含有至少一个氘原子并且R7、R8和R9同时为氢原子时，R5和R6不同时为-CD3。另一方面，本申请涉及式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗癌症和/或肿瘤的药物中的用途：其中：R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R3选自亚甲基或被1至2个氘原子取代的亚甲基；R4选自亚甲基或被1至2个氘原子取代的亚甲基；R5选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R6选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及R7、R8和R9独立地选自氢原子或氘原子；条件是R1至R6中的至少两个基团同时含有至少一个氘原子并且当R1至R6中的两个基团同时含有至少一个氘原子并且R7、R8和R9同时为氢原子时，R5和R6不同时为-CD3。其他方面，本申请涉及治疗肿瘤和/或癌症的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐，或者给予治疗有效量的包含式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体的药物组合物，其中：R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R3选自亚甲基或被1至2个氘原子取代的亚甲基；R4选自亚甲基或被1至2个氘原子取代的亚甲基；R5选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R6选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及R7、R8和R9独立地选自氢原子或氘原子；条件是R1至R6中的至少两个基团同时含有至少一个氘原子并且当R1至R6中的两个基团同时含有至少一个氘原子并且R7、R8和R9同时为氢原子时，R5和R6不同时为-CD3。详述在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下仍实现实施方案。除非本申请中另有要求，在整个说明书和所附的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。在整个本说明书中提到的“实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。应当理解，在本申请说明书和所附的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。定义除非另有相反的说明，否则说明书和所附权利要求中所用的下列术语具有以下的意思：本文所使用的术语“同位素”系指具有相同质子数，不同中子数的同一元素的不同核素。本文所使用的术语“丰度”系指某一同位素在其所属的天然元素中占的原子数百分比。本文所使用的术语“同位素天然丰度”或“天然丰度”系指自然界中存在的某一天然元素中各种同位素在该天然元素中占的原子数百分比。例如氢的同位素天然丰度：1H＝99本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐：其中：R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R3选自亚甲基或被1至2个氘原子取代的亚甲基；R4选自亚甲基或被1至2个氘原子取代的亚甲基；R5选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；R6选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及R7、R8和R9独立地选自氢原子或氘原子；条件是R1至R6中的至少两个基团同时含有至少一个氘原子并且当R1至R6中的两个基团同时含有至少一个氘原子并且R7、R8和R9同时为氢原子时，R5和R6不同时为-CD3。2.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物选自：N-(2-[2-(二甲氨基)乙基-1,1-d2]甲氨基-4-(甲氧基-d3)-5-{[4-(1-H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；N-(2-[2-(二甲氨基)乙基-(甲基-d3)氨基]-4-(甲氧基-d3)-5-{[4-(1-H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；N-(2-[2-二(甲基-d3)氨基乙基-(甲基-d3)氨基]-4-(甲氧基-d3)-5-{[4-(1-H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；N-(2-[2-二(甲基-d3)氨基乙基-(甲基-d3)氨基]-4-甲氧基-5-{[4-(1-H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；N-(2-{2-[甲基(甲基-d3)氨基]乙基-(甲基-d3)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；N-(2-[2-二(甲基-d3)氨基-乙基-1,1-d2-(甲基-d3)氨基]-4-(甲氧基-d3)-5-{4-(1-H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；N-(2-[2-二(甲基-d3)氨基-乙基-1,1-d2-甲氨基]-4-甲氧基-5-{4-(1-H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；N-(2-[2-(二甲氨基)乙基-1,1-d2-(甲基-d3)氨基]-4-甲氧基-5-{4-(1-H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；N-(2-[2-(二甲氨基)乙基-2,2-d2-(甲基-d3)氨基]-4-甲氧基-5-{[4-(1-H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；N-(2-[2-二(甲基-d3)氨基-(乙基-2,2-d2)-(甲基-d3)氨基]-4-(甲氧基-d3)-5-{[4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-苯基)丙-2-烯酰胺；N-(2-[2-二(甲基-d3)氨基-乙基-1,1-d2]甲氨基-4-(甲氧基-d3)-5-{[4-吲哚-3-基-嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；N-(2-[2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：焦玉奇，
申请(专利权)人：焦玉奇，
类型：发明
国别省市：北京,11