结晶型右旋羟氧吡醋胺片剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种右旋羟氧吡醋胺片剂，包含55～85%的结晶形式右旋羟氧吡醋胺（2θ为16.66±0.2°、17.54±0.2°、19.42±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、23.46±0.2°、25.36±0.2°、26.08±0.2°、30.96±0.2°处有衍射峰）、5～40%填充剂、2～20%崩解剂、0.5～4%润滑剂和0.5～3%矫味剂。本发明专利技术片剂在室温条件下进行长期稳定性试验，分别在0月、3月、6月、12月、24月五个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定。本发明专利技术制备方法简单，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
结晶型右旋羟氧吡醋胺片剂及其制备方法
本专利技术涉及右旋羟氧吡醋胺制剂，具体涉及一种结晶型右旋羟氧吡醋胺片剂及其制备方法。
技术介绍
羟氧吡醋胺，CAS号为62613-82-5，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代脑代谢改善药，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。研究表明，羟氧吡醋胺右旋体(右旋羟氧吡醋胺，CAS68252-28-8)在镇静，抗癫痫领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。中国专利CN101766596A公开了一种以右旋羟氧吡醋胺为活性成分的固体制剂，其包含右旋羟氧吡醋胺及药学上可接受的辅料，该方法以右旋羟氧吡醋胺代替现有技术中的羟氧吡醋胺，从而增强药物活性；然而其在长期保存实验中发现中，有关物质偏高、质量不够稳定，不利于药品安全。同时，在制备片剂的过程中，容易出现颗粒流动性较差，压片过程出现碎裂、软化或粘涩冲现象，不利于制剂工艺的开展。
技术实现思路
为了解决现有技术中右旋羟氧吡醋胺制剂存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种右旋羟氧吡醋胺片剂及其制备方法。为实现本专利技术的目的，本专利技术采用以下技术方案。本专利技术所述的右旋羟氧吡醋胺片剂中包含55～85％的结晶形式右旋羟氧吡醋胺、5～40％填充剂、2～20％崩解剂、0.5～4％润滑剂和0.5～3％矫味剂。本专利技术所述的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射谱在反射角2θ为16.66±0.2°、17.54±0.2°、19.42±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、23.46±0.2°、25.36±0.2°、26.08±0.2°、30.96±0.2°处有衍射峰。本专利技术所述的右旋羟氧吡醋胺片剂中包含60～75％的结晶形式右旋羟氧吡醋胺、10～20％填充剂、5～15％崩解剂、1～3％润滑剂和1～3％矫味剂。本专利技术所述的右旋羟氧吡醋胺片剂中所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、果糖、山梨醇、蔗糖、淀粉及其组合；优选乳糖、微晶纤维素、果糖、蔗糖及其组合。所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉或其组合；优选交联羧甲基纤维素钠、羟甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素。所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油或其组合；所述矫味剂选自阿司帕坦、木糖醇、三氯蔗糖、甘草酸单胺S或其组合。本专利技术所述的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺采用如下方法制备：在乙腈中以5mg/mL-45mg/mL的浓度加入右旋羟氧吡醋胺，以100-400r/min的搅拌速度不断搅拌，30℃～60℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-14℃～-21℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，在45-75℃、相对湿度为0-30％条件下干燥2-7h，既得。本专利技术所述的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺采用如下方法制备：在乙腈中以5mg/mL-35mg/mL的浓度加入右旋羟氧吡醋胺，以150-300r/min的搅拌速度不断搅拌，30℃～60℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-17℃～-21℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，在55-75℃，相对湿度为15-30％的条件下干燥4-6h，既得。本专利技术所述右旋羟氧吡醋胺片剂的制备方法，包括制粒与压片步骤，其特征在于，所述制粒采用如下步骤：调节干法制粒机的工艺参数：液压系统压力10～20MPa，主机调速≤25Hz，水平送料频率10～15Hz，垂直送料频率10～18Hz，粉碎过60目筛；称取结晶形式右旋羟氧吡醋胺和填充剂、崩解剂混合均匀，用经干法制粒机进行制粒，将所得颗粒于50-75℃干燥30～60min后降温至20℃以下出料制得右旋羟氧吡醋胺颗粒。上述压片为将制备的右旋羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速18～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。本专利技术所述右旋羟氧吡醋胺片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)结晶形式右旋羟氧吡醋胺的制备：在乙腈中以5mg/mL-35mg/mL的浓度加入右旋羟氧吡醋胺，以150-300r/min的搅拌速度不断搅拌，30℃～60℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-17℃～-21℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，在55-75℃，相对湿度为15-30％的条件下干燥4-6h；(2)干法制粒：调节干法制粒机的工艺参数：液压系统压力10～20MPa，主机调速≤25Hz，水平送料频率10～15Hz，垂直送料频率10～18Hz，粉碎过60目筛；称取结晶形式右旋羟氧吡醋胺和填充剂、崩解剂混合均匀，用经干法制粒机进行制粒，将所得颗粒于50-75℃干燥30～60min后降温至20℃以下出料制得右旋羟氧吡醋胺颗粒；(3)压片为将制备的右旋羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。有益效果：本专利技术提供的右旋羟氧吡醋胺片剂，使用特定结晶形式的右旋羟氧吡醋胺(2θ为16.66±0.2°、17.54±0.2°、19.42±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、23.46±0.2°、25.36±0.2°、26.08±0.2°、30.96±0.2°处有衍射峰)为活性成分，结合特定的填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂经干法制粒压片制得，颗粒流动性好，压片过程片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，制得的片剂在室温条件下进行长期稳定性试验，分别在0月、3月、6月、12月、24月五个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定；稳定性研究样品口感较好，保质期长。本专利技术制备方法简单，适合工业化生产。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本专利技术进行进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本
技术实现思路
对本专利技术作出一些非本质的改进和调整。本专利技术所述原料及试剂均为市售产品。实施例1在乙腈中以15mg/mL的浓度加入右旋羟氧吡醋胺，以200r/min的搅拌速度不断搅拌，40℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-19℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，在65℃、相对湿度为25％条件下干燥4h左右，得到无色沙粒状晶体。对收集的结晶进行粉末衍射测定。粉末衍射测定(XRPD)：测试仪器条件：使用BrukerD2PHASER粉末衍射仪进行常温测试，测试条件为：以CuKa为光源，电压30kV，电流10mA，测试步长0.014°，扫描速度0.1s/step，扫描范围5-40°(2θ)。经检测，在衍射角度2θ为16.66±0.2°、17.54±0.2°、19.42±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、23.46±0.2°、25.36±0.2°、26.08±0.2°、30.96±0.2°处有衍射峰。实施例2在乙腈中以35mg/mL的浓度加入右旋羟氧吡醋胺，以300r/min的搅拌速度不断搅拌，60℃加热溶解，过本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种右旋羟氧吡醋胺片剂，其特征在于：所述的右旋羟氧吡醋胺片剂中包含55～85%的结晶形式右旋羟氧吡醋胺、5～40%填充剂、2～20%崩解剂、0.5～4%润滑剂和0.5～3%矫味剂；所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、果糖、山梨醇、蔗糖、淀粉及其组合；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉或其组合；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油或其组合；所述矫味剂选自阿司帕坦、木糖醇、三氯蔗糖、甘草酸单胺S或其组合；所述的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺使用Cu‑Kα辐射，得到的X‑ 射线粉末衍射谱在反射角2θ

【技术特征摘要】
2018.04.23 CN 20181036640551.一种右旋羟氧吡醋胺片剂，其特征在于：所述的右旋羟氧吡醋胺片剂中包含55～85%的结晶形式右旋羟氧吡醋胺、5～40%填充剂、2～20%崩解剂、0.5～4%润滑剂和0.5～3%矫味剂；所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、果糖、山梨醇、蔗糖、淀粉及其组合；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉或其组合；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油或其组合；所述矫味剂选自阿司帕坦、木糖醇、三氯蔗糖、甘草酸单胺S或其组合；所述的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射谱在反射角2θ为16.66±0.2°、17.54±0.2°、19.42±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、23.46±0.2°、25.36±0.2°、26.08±0.2°、30.96±0.2°处有衍射峰。2.如权利要求1所述右旋羟氧吡醋胺片剂，其特征在于：所述的右旋羟氧吡醋胺片剂中包含60～75%的结晶形式右旋羟氧吡醋胺、10～20%填充剂、5～15%崩解剂、1～3%润滑剂和1～3%矫味剂。3.如权利要求1或2所述右旋羟氧吡醋胺片剂，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、果糖、蔗糖及其组合。4.如权利要求1或2所述右旋羟氧吡醋胺片剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素及其组合。5.如权利要求1-4任一项所述右旋羟氧吡醋胺片剂，其特征在于，所述的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺采用如下方法制备：在乙腈中以5mg/mL-45mg/mL的浓度加入右旋羟氧吡醋胺，以100-400r/min的搅拌速度不断搅拌，30℃~60℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-14℃~-21℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，在45-75℃、相对湿度为0-30%条件下干燥2-7h，既得。6.如权利要求5所述右旋羟氧吡醋胺片剂，其特征在于：所述的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺采用如下方法制备：在乙腈中以5mg/mL-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶雷，
申请(专利权)人：重庆润泽医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50