一种氨噻肟酰胺乙醛的制备方法技术

本发明专利技术是一种氨噻肟酰胺乙醛的制备方法，该制备方法以氨基保护的2‑(2’‑氨噻唑基)‑2‑羰基乙酰胺III与甲氧胺盐酸盐在溶剂A中回流反应，制备氨噻肟酰胺缩醛II，再与三氟乙酸在溶剂B中回流反应反应得氨噻肟酰胺乙醛I，其反应式为：

A preparation method of aminothiaxime acetaldehyde

【技术实现步骤摘要】
一种氨噻肟酰胺乙醛的制备方法
本专利技术属于药物合成领域。具体涉及一种氨噻肟酰胺乙醛的制备方法。
技术介绍
头孢噻呋钠是头孢菌素类兽医临床专用广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有较强的抗菌作用。头孢噻呋具有稳定的β-内酰胺环，不易被耐药菌破坏，其作用于转录肽酶而阻断粘肽的合成，使细菌细胞壁缺失而达到杀菌作用。氨噻肟酸及其衍生物是其重要的医药中间体,主要用于氨噻肟头孢菌素的合成。20世纪80年代中期，人们发现由氨噻肟酸类化合物合成的第3代头孢菌素具有令人瞩目的抗菌活性，且对人毒副作用小，有耐β-内酰胺酶的作用，其疗效比青链霉素高数十倍。此后，氨噻肟酸类化合物作为抗生素侧链倍受青睐。目前国内外对氨噻肟酸及其衍生物的报道鲜有提及氨噻肟酰胺衍生物，而氨噻肟酰胺衍生物比之氨噻肟酸具有结构易修饰、侧链结构多变换等优势。鉴于氨噻肟酰胺衍生物的潜在药用价值，本专利技术提供一种氨噻肟酰胺乙醛的制备方法，该物质基于氨噻肟酸的分子骨架特征，且含有酰胺基和醛基，便于后续结构修饰，对研究新型头孢菌素类药物具有重要的理论和实际意义。
技术实现思路
技术问题：本专利技术目的在于提供一种氨噻肟酰胺乙醛的制备方法。本专利技术以2-(2-氨基噻唑-4-基)乙醛酸酯为原料，采用四步合成法，先保护氨基、再上酰胺基、成肟、脱氨基和醛基保护，最终制得了氨噻肟酰胺乙醛(即式I化合物)，反应操作简单，原料易得。技术方案：本专利技术的一种氨噻肟酰胺乙醛的制备方法按如下步骤实现：以氨基保护的2-(2’-氨噻唑基)-2-羰基乙酰胺III与甲氧胺盐酸盐在溶剂A中回流反应，制备氨噻肟酰胺缩醛II，再与三氟乙酸在溶剂B中回流反应反应得氨噻肟酰胺乙醛I，其反应式为：其中：R为烷基。所述的氨基保护的2-(2’-氨噻唑基)-2-羰基乙酰胺III与甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1:(1～5)。所述的溶剂A为甲醇或乙醇。所述的回流反应，产物需柱层析分离提纯。所述的氨噻肟酰胺缩醛II与三氟乙酸的摩尔比为1:(1～5)。所述的溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环。所述的氨基保护的2-(2’-氨噻唑基)-2-羰基乙酰胺III由2-(2-氨基噻唑-4-基)乙醛酸酯V为原料，依次与二碳酸二叔丁酯和氨基乙醛缩二醇反应制备，具体反应式如下：其中：R’和R均为烷基。有益效果：氨噻肟酰胺乙醛保留了氨噻肟酸的分子骨架特征，且增加了酰胺基和醛基，便于后续结构修饰和改造，对研究新型头孢菌素类药物具有重要的理论和实际意义。然而，氨基和醛基属于活泼基团，直接引入很难，因此，必须先对氨基和醛基进行保护，最后再脱保护。本专利技术以入2-(2-氨基噻唑-4-基)乙醛酸酯为原料，采用四步合成法，先保护氨基、再上酰胺基、成肟、脱氨基和醛基保护，最终制得了氨噻肟酰胺乙醛(即式I化合物)，反应操作简单，原料易得。附图说明图1化合物III(R为甲基)的质谱图，图2化合物II(R为甲基)的质谱图，图3化合物I的质谱图。具体实施方式本专利技术的目的可以通过以下措施达到：氨噻肟酰胺乙醛(即式I化合物)的制备方法，其先以氨基保护的2-(2’-氨噻唑基)-2-羰基乙酰胺(即式III化合物)与甲氧胺盐酸盐反应，制备氨噻肟酰胺缩醛(即式II化合物)，再与三氟乙酸反应得式I化合物，其过程为：其中，R为烷基。通式III所示的以氨基保护的2-(2’-氨噻唑基)-2-羰基乙酰胺由2-(2-氨基噻唑-4-基)乙醛酸酯为原料，依次与二碳酸二叔丁酯和氨基乙醛缩二醇反应制备，可参照文献Nat.Chem.Biol.2011,7,538-543等，其中，R’和R均为烷基。(1)化合物IV的制备过程：在100mL单口烧瓶中，加入2-(2-氨基噻唑-4-基)乙醛酸酯(5mmol)、6.7mL氢氧化钠水溶液(2.0mol/L)和30mL丙酮，搅拌使固体全部溶解。缓慢滴加2.4g二碳酸二叔丁酯(11mmol)的丙酮(15mL)溶液，滴毕加入磁力搅拌转子，室温反应24h。在反应液中加入15mL水中搅拌溶解生成的固体，旋蒸去除丙酮，用约40mL二氯甲烷洗涤烧杯，直至油相全部溶解，萃取分液，留水相。水相在冰水浴中搅拌，滴加约40mL冷盐酸溶液(3.0mol/L)调节pH至3～4。水相用二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩，得化合物IV。(2)化合物III的制备过程：在100mL单口烧瓶中，冰浴下，依次加入0.38g(1.4mmol)化合物IV、0.29g(1.4mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)、氨基乙醛缩二醇(1.4mmol)和催化量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，加入30mL二氯甲烷溶解固体，先冰浴搅拌0.5h，再室温搅拌12h。将反应液旋蒸去除二氯甲烷。粗产品经柱层析(PE:EA＝4:1)分离提纯得化合物III。氨噻肟酰胺乙醛制备方法中的关键因素：(1)化合物IV与氨基乙醛缩二醇、DCC(即二环己基碳二亚胺)及DMAP(4-二甲氨基吡啶)的摩尔比为1:1:1，溶剂二氯甲烷，冰浴反应，产物需柱层析分离提纯。(2)化合物III与甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1:1～5，溶剂为甲醇或乙醇，回流反应，产物需柱层析分离提纯；(3)化合物II与三氟乙酸的摩尔比为1:1～5，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环，室温至回流反应，产物需柱层析分离提纯。以下具体实施例用来进一步说明本专利技术。合成实施例2-(2-氨基噻唑-4-基)乙醛酸酯购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。实施例1：氨基保护的2-(2’-氨噻唑基)-2-羰基乙酸(化合物IV)的合成在100mL单口烧瓶中，加入2-(2-氨基噻唑-4-基)乙醛酸乙酯1g(化合物V，5mmol)、6.7mL氢氧化钠水溶液(2.0mol/L)和30mL丙酮，搅拌使固体全部溶解。缓慢滴加2.4g二碳酸二叔丁酯(11mmol)的丙酮(15mL)溶液，滴毕加入磁力搅拌转子，室温反应24h。在反应液中加入15mL水中搅拌溶解生成的固体，旋蒸去除丙酮，用约40mL二氯甲烷洗涤烧杯，直至油相全部溶解，萃取分液，留水相。水相在冰水浴中搅拌，滴加约40mL冷盐酸溶液(3.0mol/L)调节pH至3～4。水相用二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩，得化合物IV。实施例2：氨基保护的2-(2’-氨噻唑基)-2-羰基乙酰胺(化合物III，R为甲基)的合成在100mL单口烧瓶中，冰浴下，依次加入0.38g(1.4mmol)化合物IV、0.29g(1.4mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)、0.15g(1.4mmol)氨基乙醛缩二甲醇和催化量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，加入30mL二氯甲烷溶解固体，先冰浴搅拌0.5h，再室温搅拌12h。将反应液旋蒸去除二氯甲烷。粗产品经柱层析(PE:EA＝4:1)分离提纯得化合物III。质谱结果如下：[M+H]+＝360.09,[2M+H]+＝719.27(实测值)；[M+H]+＝360.12,[2M+H]+＝719.24(理论值)，理论和实测值基本相符。(质谱图见下图1)实施例3：氨噻肟酰胺缩醛(化合物II，R为甲基)的合成在100mL单口烧瓶中，加入0.36g(1mmol)化合物III、0.415g(5mmol)甲氧胺盐酸盐和20mL乙醇，加热至50℃，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氨噻肟酰胺乙醛的制备方法，其特征在于该制备方法按如下步骤实现：以氨基保护的2‑(2’‑氨噻唑基)‑2‑羰基乙酰胺III与甲氧胺盐酸盐在溶剂A中回流反应，制备氨噻肟酰胺缩醛II，再与三氟乙酸在溶剂B中回流反应反应得氨噻肟酰胺乙醛I，其反应式为：

【技术特征摘要】
1.一种氨噻肟酰胺乙醛的制备方法，其特征在于该制备方法按如下步骤实现：以氨基保护的2-(2’-氨噻唑基)-2-羰基乙酰胺III与甲氧胺盐酸盐在溶剂A中回流反应，制备氨噻肟酰胺缩醛II，再与三氟乙酸在溶剂B中回流反应反应得氨噻肟酰胺乙醛I，其反应式为：其中，R为烷基。2.根据权利要求1所述的一种氨噻肟酰胺乙醛的制备方法，其特征在于：所述的氨基保护的2-(2’-氨噻唑基)-2-羰基乙酰胺III与甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1:(1～5)。3.根据权利要求1所述的一种氨噻肟酰胺乙醛的制备方法，其特征在于：所述的溶剂A为甲醇或乙醇。4.根据权利要求1所述的一种氨噻肟酰胺乙醛...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘媛媛，张景意，吴慧萍，
申请(专利权)人：东南大学成贤学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32