一种右布洛芬脂肪乳注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种右布洛芬脂肪乳注射液的制备方法，包括以下步骤：长链脂肪酸、中链脂肪酸和15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯(KolliphorHS 15)中，加热、搅拌形成均一油相溶液；将乳化剂、渗透压调节剂和水混匀，形成水相溶液；将油水两相混合，在一定温度下搅拌并剪切乳化，后经高压均质、pH调节、过滤、灭菌等，即得到所述的右布洛芬脂肪乳注射液。本发明专利技术采用新型注射用增溶剂KolliphorHS15，有效解决了临床使用中右布洛芬注射液的配伍稳定性及载药量问题，同时有望提高制剂的安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种右布洛芬脂肪乳注射液及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，尤其涉及一种右布洛芬脂肪乳注射液及其制备方法。
技术介绍
布洛芬是解热镇痛类非甾体抗炎药，常用于感冒引起的发热，也用于缓解各种轻、中度疼痛。右布洛芬是布洛芬的纯空间对应体，其活性是左旋体的160倍，是消旋体的1.6倍。右布洛芬不仅药理活性好，而且胃肠道不良反应和肝肾毒性小。目前国内临床上应用的右布洛芬剂型，主要有片剂、栓剂、胶囊剂和混悬剂，溶解性差、药效慢，尚未有注射剂上市。2009年6月Cumberland公司研制的布洛芬注射液在美国获得FDA批准上市，该布洛芬注射液使用精氨酸作为增溶剂，临床用药中布洛芬容易析出。为此研制更加安全、有效、稳定的右布洛芬制剂十分必要。右布洛芬在水中难溶，中国专利技术专利CN102362857A公布了一种右旋布洛芬注射液及其制备方法，该方法采用葡甲胺、柠檬酸、柠檬酸三钠作为助溶剂来促进右布洛芬在水溶液中成盐，从而解决溶解度的问题。但此配方溶液稳定性较差，右布洛芬盐溶解度会随着溶液pH的变化而变化，在临床配伍使用中载药量、安全性仍然具有一定问题。脂肪乳作为载体能增加右布洛芬此类难溶性药物的溶解度，提高药物稳定性和生物利用度，减小药物刺激性，使药物产生靶向性，具有很好的安全性。中国专利技术专利CN104546706A公布了一种右旋布洛芬注射乳剂及其制备方法，油相辅料仅采用大豆油，临床应用中往往会引起注射疼痛；此外，该工艺采用泊洛沙姆为乳化剂，临床应用中会有溶血、血管刺激、过敏反应等不良反应发生，存在一定的安全问题。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种右布洛芬脂肪乳注射液及其制备方法，本专利技术使用安全性高的注射用增溶剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(KolliphorHS15)，避免常规增溶剂聚山梨酯、泊洛沙姆的使用，有效提高安全性，避免各类不良反应，所制备的右布洛芬脂肪乳注射液同时兼备载药量高、溶液稳定及临床配伍安全的特性。为了实现上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：本专利技术一方面提供了一种右布洛芬脂肪乳注射液制备方法，包括以下步骤：(1)将右布洛芬溶于所述长链脂肪酸、中链脂肪酸和增溶剂中，形成油相溶液；所述增溶剂为聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯；将所述乳化剂、渗透压调节剂和水混匀，形成水相溶液；所述乳化剂为磷脂类化合物；(2)将所述油相溶液和水相溶液混匀，在20～75℃℃下搅拌并剪切乳化，在500～900bar压力下均质后加入pH调节剂调节pH至4.0～9.0，过滤、灭菌后得到所述右布洛芬脂肪乳注射液。进一步地，在步骤(1)中，所述长链脂肪酸为大豆油；每1000mL右布洛芬脂肪乳注射液中加入长链脂肪酸50～150g。进一步地，在步骤(1)中，所述中链脂肪酸为中链甘油三酸酯；每1000mL右布洛芬脂肪乳注射液中加入中链脂肪酸50～150g。进一步地，在步骤(1)中，所述磷脂类化合物为蛋黄卵磷脂；每1000mL右布洛芬脂肪乳注射液中加入乳化剂6～18g。进一步地，在步骤(1)中，所述渗透压调节剂为甘油；每1000mL右布洛芬脂肪乳注射液中加入渗透压调节剂25g。进一步地，在步骤(2)中，所述pH调节剂为氢氧化钠或盐酸。进一步地，在步骤(2)中，均质次数为3～8次。进一步地，在步骤(2)中，均质温度为20～75℃。进一步地，在步骤(2)中，调节pH前还包括加入水定容至目标体积的步骤。在本专利技术一优选实施例中，右布洛芬脂肪乳注射液制备方法包括以下步骤：(1)称取长链脂肪酸及中链脂肪酸，混合，搅拌备用；(2)在步骤(1)得到的混合液中加入增溶剂KolliphorHS15，在室温～75度条件下搅拌直至全部溶解；(3)在步骤(2)得到的混合液中加入右布洛芬，在室温～75度条件下搅拌直至全部溶解，作为油相，备用；(4)取注射用水，加入乳化剂和渗透压调节剂，在室温～75度条件下碾磨，搅拌直至溶液均一，作为水相，备用；(5)将步骤(3)和(4)得到的溶液混合，剪切乳化，并在室温～75度条件下搅拌直至溶液均一，形成初乳液；(6)使用NaOH或盐酸，调节初乳液pH值至4.0～9.0，搅拌均一，溶液温度维持在室温～75度；(7)将步骤(6)得到的乳液采用高压均质机均质，均质压力500～900Bar，均质次数3～8次，最后一次均质前加水定容到规定体积。均质结束后制得粒径均一、质量稳定的右布洛芬脂肪乳注射液，其中的乳粒平均粒径在160～320nm，且大于5μm的乳粒占比(pFat5)小于0.05％；(8)将步骤(7)得到的乳液过滤，灌封，121度湿热灭菌15分钟，得到右布洛芬脂肪乳注射液成品。进一步地，在步骤(1)～(8)制备过程中在氮气保护下进行。另一方面，本专利技术还提供了一种采用上述方法制备的右布洛芬脂肪乳注射液每1000mL脂肪乳注射液中包括以下质量的组分：右布洛芬2～100g，长链脂肪酸50～150g；中链脂肪酸50～150g；聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯0.5～200g；磷脂类化合物6～18g；渗透压调节剂25g；余量为水和pH调节剂，所述右布洛芬脂肪乳注射液的pH为4.0～9.0。优选地，每1000mL脂肪乳注射液中包括以下质量的组分：右布洛芬20～60g，长链脂肪酸50～100g；中链脂肪酸50～100g；聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯2～50g；磷脂类化合物8～16g；渗透压调节剂25g；余量为水和pH调节剂，所述右布洛芬脂肪乳注射液的pH为4.0～9.0。借由上述方案，本专利技术至少具有以下特点：(1)本专利技术提供了一种右布洛芬脂肪乳注射液，临床配伍质量稳定，乳粒平均粒径在160～320nm，大于5μm的乳粒(pFat5)小于0.05％，符合USP41要求；(2)本专利技术提供了一种右布洛芬脂肪乳注射液，载药量达到2～100mg/mL；(3)本专利技术提供了一种右布洛芬脂肪乳注射液，首次使用新型安全性高的注射用增溶剂KolliphorHS15，避免使用传统增溶剂聚山梨醇、泊洛沙姆等，有效提高安全性，从而降低相关不良反应发生；(4)本专利技术提供了一种右布洛芬脂肪乳注射液，使用等比例长链脂肪酸和中链脂肪酸为载药油相，增加右布洛芬载药量，同时也有效减轻药物注射疼痛；(5)本专利技术的方法所制备的右布洛芬脂肪乳注射液同时兼备载药量高、溶液稳定及临床配伍安全的特性。上述说明仅是本专利技术技术方案的概述，为了能够更清楚了解本专利技术的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本专利技术的较佳实施例并配合附图详细说明如后。附图说明图1为实施例2～6制备的右布洛芬脂肪乳注射液均质压力-粒径变化曲线；图2为实施例7～10制备的右布洛芬脂肪乳注射液均质次数-粒径变化曲线；图3为实施例9、11～13制备的右布洛芬脂肪乳注射液KolliphorHS15不同比例-粒径变化曲线；图4为实施例13～14制备的含KolliphorHS15不同比例的乳液均质照片；图5是实施例9制备的右布洛芬脂肪乳注射液的成品照片；具体实施方式下面结合附图和实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。本专利技术以下制备右布洛芬脂肪乳注射液的实施例均在氮气保护条件下进行。实施例1分别取大豆油、中链甘油三酸酯、甘油、水适量，加入过量右布洛芬，室温振摇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种右布洛芬脂肪乳注射液制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将右布洛芬溶于所述长链脂肪酸、中链脂肪酸和增溶剂中，形成油相溶液；所述增溶剂为聚乙二醇‑15羟基硬脂酸酯；将所述乳化剂、渗透压调节剂和水混匀，形成水相溶液；所述乳化剂为磷脂类化合物；(2)将所述油相溶液和水相溶液混匀，在20～75℃下搅拌并剪切乳化，在500～900bar压力下均质后加入pH调节剂调节pH至4.0～9.0，过滤、灭菌后得到所述右布洛芬脂肪乳注射液。

【技术特征摘要】
1.一种右布洛芬脂肪乳注射液制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将右布洛芬溶于所述长链脂肪酸、中链脂肪酸和增溶剂中，形成油相溶液；所述增溶剂为聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯；将所述乳化剂、渗透压调节剂和水混匀，形成水相溶液；所述乳化剂为磷脂类化合物；(2)将所述油相溶液和水相溶液混匀，在20～75℃下搅拌并剪切乳化，在500～900bar压力下均质后加入pH调节剂调节pH至4.0～9.0，过滤、灭菌后得到所述右布洛芬脂肪乳注射液。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述长链脂肪酸为大豆油；每1000mL右布洛芬脂肪乳注射液中加入长链脂肪酸50～150g。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述中链脂肪酸为中链甘油三酸酯；每1000mL右布洛芬脂肪乳注射液中加入中链脂肪酸50～150g。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述磷脂类化合物为蛋黄卵磷脂；每1000mL右布洛芬脂肪乳注射液中加入乳化剂6～18g。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述渗透压调节剂为甘油；每1000mL右布...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹青日，钱一忖，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32