作为蛋白质激酶的调节剂的二芳基巨环制造技术

本发明专利技术涉及作为蛋白质激酶的调节剂的二芳基巨环。本发明专利技术涉及某些二芳基巨环化合物、含有其的医药组合物和使用其的方法，包括治疗癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病和炎症的方法。

Diaryl macrocycles as regulators of protein kinase

【技术实现步骤摘要】
作为蛋白质激酶的调节剂的二芳基巨环本申请是申请日为2015年1月23日、申请号为201580005705.5、专利技术名称为“作为蛋白质激酶的调节剂的二芳基巨环”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请案的交叉参考本申请案根据35U.S.C.§119(e)主张对2014年1月24日提出申请的美国临时申请案第61/931,506号、2014年9月11日提出申请的第62/049,326号和2015年1月22日提出申请的第62/106,301号的优先权，其整体内容以其整体引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及某些二芳基巨环衍生物、含有其的医药组合物和使用其治疗癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病和炎症的用途。
技术介绍
蛋白质激酶是细胞生长、增殖和存活的关键调控剂。遗传和表观遗传改变在癌症细胞中累积，此导致驱动恶性过程的信号转导途径的异常活化。曼宁G.(Manning,G)等人，科学(Science)2002,298,1912-1934。这些信号传导途径的药理学抑制代表靶向癌症疗法的有前景干预机会。索耶斯C.(Sawyers,C.),自然(Nature)2004,432,294-297。MET本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种下式(I‑A)化合物，

【技术特征摘要】
2014.01.24 US 61/931,506;2014.09.11 US 62/049,326;1.一种下式(I-A)化合物，其中环A’和环B’各自独立地是单环或二环芳基或杂芳基；其中环A’和环B’中的一者是单环芳基或杂芳基且另一者是二环杂芳基；且环A’和环B’中的至少一者包含至少一个氮环成员；每一L1和L2独立地是-C(R1’)(R2’)-、-O-、-N(Rk’)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；每一R1’和R2’独立地是H、氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基、-ORa’、-OC(O)Ra’、-OC(O)NRa’Rb’、-OS(O)Ra’、-OS(O)2Ra’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)2Ra’、-S(O)NRa’Rb’、-S(O)2NRa’Rb’、-OS(O)NRa’Rb’、-OS(O)2NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’C(O)ORb’、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-NRa’S(O)Rb’、-NRa’S(O)2Rb’、-NRa’S(O)NRa’Rb’、-NRa’S(O)2NRa’Rb’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-PRa’Rb’、-P(O)Ra’Rb’、-P(O)2Ra’Rb’、-P(O)NRa’Rb’、-P(O)2NRa’Rb’、-P(O)ORa’、-P(O)2ORa’、-CN或-NO2，或R1’和R2’连同其所附接的一或多个碳一起形成C3-6环烷基或4到6元杂环烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基、单环或二环杂芳基、4到6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN或-NO2；每一Rk’独立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN或-NO2；每一R3’和R4’独立地是氘、卤素、-ORc’、-OC(O)Rc’、-OC(O)NRc’Rd’、-OC(＝N)NRc’Rd’、-OS(O)Rc’、-OS(O)2Rc’、-OS(O)NRc’Rd’、-OS(O)2NRc’Rd’、-SRc’、-S(O)Rc’、-S(O)2Rc’、-S(O)NRc’Rd’、-S(O)2NRc’Rd’、-NRc’Rd’、-NRc’C(O)Rd’、-NRc’C(O)ORd’、-NRc’C(O)NRc’Rd’、-NRc’C(＝N)NRc’Rd’、-NRc’S(O)Rd’、-NRc’S(O)2Rd’、-NRc’S(O)NRc’Rd’、-NRc’S(O)2NRc’Rd’、-C(O)Rc’、-C(O)ORc’、-C(O)NRc’Rd’、-C(＝N)NRc’Rd’、-PRc’Rd’、-P(O)Rc’Rd’、-P(O)2Rc’Rd’、-P(O)NRc’Rd’、-P(O)2NRc’Rd’、-P(O)ORc’、-P(O)2ORc’、-CN、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基，或任两个R3’基团或任两个R4’基团连同其所附接的环一起形成C5-8环烷基或5到8元杂环烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基、单环或二环杂芳基C5-8环烷基或5到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN或-NO2；R7’是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、-ORi’、-OC(O)Ri’、-OC(O)NRi’Rj’、-OS(O)Ri’、-OS(O)2Ri’、-OS(O)NRi’Rj’、-OS(O)2NRi’Rj’、-SRi’、-S(O)Ri’、-S(O)2Ri’、-S(O)NRi’Rj’、-S(O)2NRi’Rj’、-NRi’Rj’、-NRi’C(O)Rj’、-NRi’C(O)ORj’、-NRi’C(O)NRi’Rj’、-NRi’S(O)Rj’、-NRi’S(O)2Rj’、-NRi’S(O)NRi’Rj’、-NRi’S(O)2NRi’Rj’、-C(O)Ri’、-C(O)ORi’、-C(O)NRi’Rj’、-PRi’Rj’、-P(O)Ri’Rj’、-P(O)2Ri’Rj’、-P(O)NRi’Rj’、-P(O)2NRi’Rj’、-P(O)ORi’、-P(O)2ORi’、-CN或-NO2；每一Ra’、Rb’、Rc’、Rd’、Re’、Rf’、Ri’和Rj’独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基和杂芳基；m’是2、3、4或5；n’是2、3或4；p’是0、1、2、3或4；且q’是0、1、2、3或4；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中经-(R3’)p’取代的环A’是3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中经-(R3’)p’取代的环A’是4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B’是：其中每一Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7独立地为N、NH或C(Rx)，其中每一Rx当存在时独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-NH(苯基)、-NH(杂芳基)、CN或-CF3，前提是Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7中的至少一者为N或NH。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B’是：6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一R3’是氟或氯。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7’是H或是甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1’是H。9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2’是H、甲基、氟甲基、羟甲基或环丙基。10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一Rk’独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基。11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔景荣，李一山，埃文·W·罗杰斯，翟大勇，
申请(专利权)人：特普医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US