【技术实现步骤摘要】
一种抗癌药物达卡巴嗪的优化合成工艺
本专利技术涉及药物合成
,更具体的说,尤其涉及一种抗癌药物达卡巴嗪的优化合成工艺。
技术介绍
达卡巴嗪作为细胞非特异性药物有着广谱的抗癌活性,能够抑制肉瘤S180、白血病L1210及腺癌755,一直以来是临床上用于治疗恶性黑色素瘤的首选药物,达卡巴嗪在体内可以被转化为一种与嘌呤的生物合成中间产物相似的化合物,可能对嘌呤的生物合成具有干扰作用。该药进入人体后在肝微粒体的作用下,去甲基化成为单甲基化合物,显示出直接的细胞毒作用,主要作用于细胞周期的G2期,通过烷基化作用抑制DNA、RNA及蛋白质的合成,发挥抗肿瘤作用。由于该药对某些癌症的治疗有着不可或缺的地位,近年来更有将其应用于肿瘤的联合免疫治疗的报道。因此,一直以来,人们致力于该化合物合成工艺的研究,期望获得一条简便、绿色、经济的合成路线。据文献调研,目前达卡巴嗪的合成路线有三条,第一条路线是直接以5-氨基-4-咪唑甲酰胺为原料,首先将氨基重氮化得重氮盐,再与二甲胺偶联获得达卡巴嗪。另外两条合成路线其实都是对第一条路线的改进,即解决如何合成5-氨基-4-咪唑甲酰胺的问题,其它步骤与路线1同。但是,以4-咪唑甲酸为原料合成5-氨基-4-咪唑甲酰胺的路线路线2,存在原料价格高、工艺过程安全隐患大(需要催化氢化)等缺点。而基于二氨基马来腈的合成路线路线3,虽然路线简洁,但需要用到剧毒的氢氰酸为原料,安全隐患更大。另外,二氨基马来腈的成本也相当昂贵。有鉴于此,针对现有的问题予以研究改良,提供一种抗癌药物达卡巴嗪的优化合成工艺,旨在通过该技术,达到解决问题与提高实用价值性的 ...
【技术保护点】
1.一种抗癌药物达卡巴嗪的优化合成工艺,包括:甘氨酸甲酯的合成、N‑甲酰甘氨酸甲酯的合成、α‑异氰基乙酸甲酯的合成、α‑异氰基乙酰胺的合成、5‑氨基‑4‑咪唑甲酰胺的合成、达卡巴嗪的合成;其特征在于:所述甘氨酸甲酯的合成步骤为:称取甘氨酸7.5g(100mmol)于500mL圆底烧瓶中,用200mL重蒸过的甲醇做溶剂,冰浴中搅拌冷却15min;用注射器量取22mL(约300mmol)二氯亚砜,慢慢滴加入反应瓶中,于室温下反应过夜;室温下旋转蒸除去多余的二氯亚砜和甲醇,残留物用尽量少的热甲醇溶解,然后快速地加入大量冷乙醚并将反应瓶放入冰浴中快速冷却,此时析出大量白色的固体,抽滤洗涤得白色固体11.6g,收率93.0%;m.p.174~175℃;
【技术特征摘要】
1.一种抗癌药物达卡巴嗪的优化合成工艺,包括:甘氨酸甲酯的合成、N-甲酰甘氨酸甲酯的合成、α-异氰基乙酸甲酯的合成、α-异氰基乙酰胺的合成、5-氨基-4-咪唑甲酰胺的合成、达卡巴嗪的合成;其特征在于:所述甘氨酸甲酯的合成步骤为:称取甘氨酸7.5g(100mmol)于500mL圆底烧瓶中,用200mL重蒸过的甲醇做溶剂,冰浴中搅拌冷却15min;用注射器量取22mL(约300mmol)二氯亚砜,慢慢滴加入反应瓶中,于室温下反应过夜;室温下旋转蒸除去多余的二氯亚砜和甲醇,残留物用尽量少的热甲醇溶解,然后快速地加入大量冷乙醚并将反应瓶放入冰浴中快速冷却,此时析出大量白色的固体,抽滤洗涤得白色固体11.6g,收率93.0%;m.p.174~175℃;1H-NMR(300MHz,D2O)δ:3.90(s,2H),3.78(s,3H);13C-NMR(75MHz,D2O)δ:168.7,53.4,40.2;MS-ESIm/z:179.2[2M+H]+.所述N-甲酰甘氨酸甲酯的合成步骤为:称取甘氨酸甲酯3.56g(0.4mol)、甲酸甲酯10mL、三乙胺5mL置于反应瓶中,在室温下搅拌3d后,将反应瓶置于0℃下静置30min,使固体析出,过滤除去固体杂质;将液体减压旋干得到无色油状物质,TLC检测表明纯度合格,不需进一步分离纯化;将油状物置于真空干燥箱中干燥,得无色液体2.95g,收率为78.0%;1H-NMR(300MHz,D2O)δ:8.25(s,1H),4.15(s,2H),3.83(s,3H);13C-NMR(75MHz,D2O)δ:171.7,164.6,52.8,39.8;MS-ESIm/z:118.2[M+H]+.所述α-异氰基乙酸甲酯的合成步骤为:将N-甲酰甘氨酸甲酯2.75g(23.5mmol)溶解在100mL重蒸的无水二氯甲浣(DCM)中,接着加入三乙胺8.1mL(58.7mmol),将反应混合物置于冰浴中搅拌冷却15min;待冷却完全后,慢慢滴加三氯氧磷2.2mL(23.5mmol)于反立体系中,而后继续在冰浴中搅拌反应1h;随后将溶液升至室温,并缓慢加入饱和Na2CO3溶液直至pH显示为碱性,继续搅拌至水相和有机相充分分层,分液漏斗分出有机层,水层用DCM萃取(30mLx3);合并有机层,用饱和食盐水洗涤3次,有机相用无水MgSO4干燥,过滤洗涤,合并滤液并旋干,得粗品α-异氰基乙酸甲酯,该粗品用RP-HPLC分离纯化,真空干燥后得具极强刺激性气味的暗棕色液体1.51g,收率65.0%;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.21(s,2H),3.72(s,3H);13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:164.5,160.5,53.1,43.2;MS-ESIm/z:98.2[M-H]-.所述α-异氰基乙酰胺的合成步骤为:取α-异氰基乙酸甲酯1.0g(5.0mmol)于25mL圆底烧瓶中,加入5.0mL甲醇,翻口胶塞密闭;用注射器将溶有7mol/L氨气的甲醇溶液1.5mL(10.5mmol)加入反应体系中,于室温下搅拌过夜;反...
【专利技术属性】
技术研发人员:金威,刘锦轮,汪建兵,
申请(专利权)人:苏州岚云医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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