一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，属于药物组合物技术领域。其经过P的合成、P的精制、PP的合成和PP的精制制备得到棕榈酸帕利哌酮。本发明专利技术过程可控，成本低廉，杂质可控，精制过程简单方便，产物纯度高，收率高。

Synthesis of Paliperidone Palmitate

【技术实现步骤摘要】
一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺
本专利技术涉及一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，属于药物组合物

技术介绍
棕榈酸帕利哌酮(paliperidonepalmitate)是第二代抗精神病药帕利哌酮的长效注射剂，主要用于治疗精神分裂，活性成分为帕利哌酮。棕榈酸帕利哌酮水溶性极低，在制备制剂过程需要通过均质机等设备将原料药粉碎成细微颗粒，以提高其水溶性，制备成纳米晶体混悬液，从而形成适宜肌肉注射给药的水混悬液制剂，增加药物的吸收率和生物利用度。棕榈酸帕利哌酮原料药在粉碎之前的粒径和结晶形态对后续粉碎产生较大影响，若所得原料药颗粒粒径大、结晶形态差，则需要用均质机等设备进行长时间粉碎才能达到制剂的要求，不仅生产效率低，浪费资源，而且对设备损害较大。现有技术中棕榈酸帕利哌酮原料药的制备方法有，利用单一溶剂直接进行结晶，或溶剂混合例如利用异丙醇与水进行结晶(颗粒粒径分布d10：4.59μm；d50：11.19μm；d90：23.06μm，参见WO2013046225)；又如异丙醇与二氯甲烷的混合溶剂进行结晶(颗粒粒径分布d10：2.52μm；d50：8.61μm；d90：22.62μm，参见IN2012CH03486)。上述方法制得的粒径均较大，因此需要开发一种棕榈酸帕利哌酮原料药的制备方法，要求所得产品粒径小且形态好，后续容易均质粉碎，并且还需要收率高、无溶剂残留，从而符合制剂及工业化生产的需求。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服上述不足之处，提供一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其反应时间段，杂质少，成本低廉。本专利技术的技术方案，一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其合成路径如下所示：所述A为CASNo.130049-82-0，3-(2-Chloroethyl)-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one,PaliperidoneRelatedCompoundC；中文名3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；所述B为CASNo.84163-13-3，6-Fluoro-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzoisoxazolemonohydrochloride,6-Fluoro-3-(piperidin-4-yl)benzoisoxazolehydrochloride,PaliperidoneRelatedCompoundB；中文名6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐；P为Paliperidone,CASNo.144598-75-4，中文名帕利哌酮；PP为paliperidonepalmitate,CASNo.199739-10-1；中文名棕榈酸帕利哌酮；PCl为CASNo.112-67-4,Palmitoylchloride，中文名棕榈酰氯；DIPA:为CASNo.108-18-9,Diisopropylamine，中文名二異丙胺；DMAP为CASNo.1122-58-3,4-Dimethylaminopyridine，中文名4-二甲氨基吡啶,。具体步骤为：(1)P的合成：取化合物A、化合物B、DIPA和甲醇，升温回流反应后自然降温生成P，随后洗涤抽滤，得到P的粗品；(2)P的精制：去P的粗品，加入乙醇和水，N2保护下升温至回流，体系溶清后降温结晶，过滤并用乙醇的水溶液洗涤滤饼，真空干燥并检测；(3)PP的合成：将步骤(1)制备所得的化合物P、DMAP、三乙胺和二氯甲烷加入反应罐中，滴加二氯甲烷稀释的棕榈酰氯溶液，反应，采用甲醇进行淬灭，搅拌、洗涤、浓缩干燥后得到化合物PP粗品；最后重结晶得到白色结晶性粉末；(4)PP的精制：采用化合物PP与甲苯搅拌溶清，滴加正庚烷，抽滤、洗涤后得到棕榈酸帕利哌酮。步骤(1)具体如下：a、在烧瓶中加入化合物A、化合物B、DIPA和甲醇，其中A：B：DIPA的摩尔比为1：1-1.2：2.1-2.3；搅拌均匀，采用N2保护，开始升温；回流反应11-13h，反应结束后自然降温至28-32℃析晶；b、对步骤a所得晶体抽滤，得到滤饼；随后滤饼用质量浓度为45％-55％的甲醇的水溶液打浆洗涤0.5-1.5h；50-70℃真空干燥7-9h，制得化合物P，并检测。步骤(2)具体如下：投料，在烧瓶中加入步骤(1)制备所得的P粗品，随后加入乙醇和水，其中按质量体积比计每100gP粗品加入的乙醇量为1.1-1.2L，水的加入量为1.4-1.6L；在N2保护下升温，直至出现液体回流；反应直至体系溶清后开始降温，30℃以下结晶；对其过滤，并采用乙醇：水质量体积比为4-6：1的乙醇溶液进行洗涤；真空干燥，得到精制后的化合物P，检测。步骤(3)具体如下：a、在反应罐中加入步骤(2)制备的精制后的化合物P，DMAP和三乙胺，其中P：DMAP：三乙胺摩尔比为1：0.2-0.4：1.2-1.4；继续加入二氯甲烷，加入量按照每摩尔化合物P加入1.8-2.2L二氯甲烷；搅拌均匀，控温至14-16℃；b、开始滴加二氯甲烷稀释的棕榈酰氯溶液，加入量为每摩尔化合物P加入0.2L溶液，其中化合物P：棕榈酰氯摩尔比为1：1.1-1.3；滴加完毕后继续搅拌反应7-9h，TLC检测反应终点；反应结束后，加入按照每摩尔化合物P加入85-95mL甲醇淬灭反应，搅拌14-16min；c、依次用1NHCl溶液洗涤一次、纯化水洗涤4-5次至中性，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用纯化水洗涤4-5次至中性；分液，有机相用无水硫酸镁干燥；d、有机相过滤后浓缩干燥得到PP粗品，加入充分溶解PP粗品的异丙醇，加热溶清后回流20-40min；自然降温下搅拌进行重结晶，降温至30℃后析晶1-2h，抽滤；滤饼用能够使其充分溶解的异丙醇浸泡洗涤20-40min，抽滤，不高于35℃下真空干燥，最后得白色结晶性粉末PP。步骤(4)具体如下：a、在反应釜中加入PP和甲苯，按每1gPP中加入2-4mL甲苯计，搅拌均匀，升温至44-46℃，直至溶清；b、按每摩尔PP滴加0.8-1.2L正庚烷，直至大量浑浊出现，养晶15-25min，然后恢复滴加速度，滴加完后于19-21℃下保持3-5h，抽滤，滤饼用甲苯/庚烷溶剂进行洗涤；所述甲苯：庚烷体积比为1：1-3；c、步骤b所得滤饼真空干燥，35-45℃下水泵抽18-28h，干燥后得到棕榈酸帕利哌酮，对其进行HPLC检测。本专利技术的有益效果：本专利技术过程可控，成本低廉，杂质可控，精制过程简单方便，产物纯度高，收率高。具体实施方式实施例1棕榈酸帕利哌酮的合成(1)P的合成：a、在烧瓶中加入化合物A、化合物B、DIPA和甲醇，其中A：B：DIPA的摩尔比为1：1：2.1；搅拌均匀，采用N2保护，开始升温；回流反应11h，反应结束后自然降温至28℃析晶；b、对步骤a所得晶体抽滤，得到滤饼；随后滤饼用质量浓度为45％的甲醇的水溶液打浆洗涤0.5h；50℃真空干燥7h，制得化合物P，并检测；产量83.5％左右。(2)P的精制：投料，在烧瓶中加入步骤(1)制备所得的P粗品，随后加入乙醇和水，其中按质量体积比计每100gP粗品加入的乙醇量为1.1L，水的加入量本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其特征是其合成路径如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其特征是其合成路径如下所示：所述A为3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；所述B为6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐；P为帕利哌酮；PP为棕榈酸帕利哌酮；具体步骤为：(1)P的合成：取化合物A、化合物B、DIPA和甲醇，升温回流反应后自然降温生成P，随后洗涤抽滤，得到P的粗品；(2)P的精制：去P的粗品，加入乙醇和水，N2保护下升温至回流，体系溶清后降温结晶，过滤并用乙醇的水溶液洗涤滤饼，真空干燥并检测；(3)PP的合成：将步骤(1)制备所得的化合物P、DMAP、三乙胺和二氯甲烷加入反应罐中，滴加二氯甲烷稀释的棕榈酰氯溶液，反应，采用甲醇进行淬灭，搅拌、洗涤、浓缩干燥后得到化合物PP粗品；最后重结晶得到白色结晶性粉末；(4)PP的精制：采用化合物PP与甲苯搅拌溶清，滴加正庚烷，抽滤、洗涤后得到棕榈酸帕利哌酮。2.如权利要求1所述棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其特征是步骤(1)具体如下：a、在烧瓶中加入化合物A、化合物B、DIPA和甲醇，其中A：B：DIPA的摩尔比为1：1-1.2：2.1-2.3；搅拌均匀，采用N2保护，开始升温；回流反应11-13h，反应结束后自然降温至28-32℃析晶；b、对步骤a所得晶体抽滤，得到滤饼；随后滤饼用质量浓度为45％-55％的甲醇的水溶液打浆洗涤0.5-1.5h；50-70℃真空干燥7-9h，制得化合物P，并检测。3.如权利要求1所述棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其特征是步骤(2)具体如下：投料，在烧瓶中加入步骤(1)制备所得的P粗品，随后加入乙醇和水，其中按质量体积比计每100gP粗品加入的乙醇量为1.1-1.2L，水的加入量为1.4-1.6L；在N2保护下升温，直至出现液体回流；反应直至体系溶清后开始降温，30℃以下结晶；对其过滤...

【专利技术属性】
技术研发人员：林裕朗，
申请(专利权)人：华裕无锡制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32